红曲米制剂调节心血管疾病风险人群血脂的系统评价与Meta分析

韩卓君 史胜楠 王培利

心血管疾病泛指由高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所致的心脏及全身组织发生的进展性缺血或出血性疾病，长期以来位居中国居民死亡原因前列[1]。其中高脂血症是心血管疾病的独立危险因素，易引起血管内皮破坏、血液黏稠度增加，导致高血压、冠心病、血栓形成等不良后果。因此控制血脂，尤其是控制低密度脂蛋白胆固醇成为预防心血管疾病的重点。红曲米作为中国传统膳食补充剂，以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，由红曲霉菌发酵而成，具有健脾消食、活血化瘀等功效。大量临床研究表明，红曲米制剂还具有与洛伐他汀相同的降脂疗效，成为高脂血症的替代疗法[2]。2019年欧洲心脏病学会血脂管理指南推荐他汀不耐受患者或老年高脂血症患者服用日一次5～10 mg剂量的经纯化的红曲米营养制剂用于替代他汀类药物。然而，红曲米是否能够调节各种血脂成分并对心血管疾病产生有益影响，尚未见系统研究。本研究采用Meta分析评价红曲米制剂调节心血管疾病风险人群血脂的临床疗效，为红曲米制剂在心血管疾病的防治中提供证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

系统检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、Pubmed数据库和EMbase数据库。从数据库建库时间开始检索，筛选2011年1月～2021年1月的近10年文献，中文检索词：心血管、血脂、红曲米；英文检索式：(“red yeast rice” OR “Chinese red-yeast-rice dietary supplement” OR “Cholestin”) AND(“Heart Disease Risk Factors” OR “Cardiovascular Risk Factors” OR “Cardiovascular Risk Factor” OR “Factor, Cardiovascular Risk” OR “Risk Factor, Cardiovascular” OR “Risk Factors for Heart Disease” OR “Risk Factors for Cardiovascular Disease” OR “Cardiovascular Risk Score” OR “Cardiovascular Risk Scores” OR “Risk Score, Cardiovascular” OR “Score, Cardiovascular Risk” OR “Cardiovascular Risk” OR “Cardiovascular Risks” OR “Risk, Cardiovascular” OR “Residual Cardiovascular Risk” OR “Cardiovascular Risk, Residual” OR “Residual Cardiovascular Risks” OR “Risk, Residual Cardiovascular”)AND“Lipids”。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：(1)随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；(2)纳入血脂异常的心血管疾病风险的人群；(3)干预措施：纳入实验性研究，治疗组服用红曲米制剂或红曲米制剂联合应用他汀类药物，对照组服用他汀类药物或安慰剂；(4)主要结局指标为甘油三酯(triglycerides，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein ，HDL-C)，次要指标为肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血压(blood pressure，BP)、体重指数(body mass index，BMI)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)等。

排除标准：(1)合并急性心肌梗死、急性肺水肿、严重心衰等严重并发症患者；(2)重复发表或无法查找到全文；(3)质量较低的文献(改良Jaded评分≤3分)。

1.3 纳入文献的质量评价

采用改良Jaded量表进行评分，采用0～7分计分法，评分≤3分认为是较低质量研究，评分≥4分认为是较高质量研究。

1.4 统计学分析

应用 RevMan 5.3 软件进行Meta分析，主要统计过程包括异质性检验、Meta分析、漏斗图分析。二分类变量采用比值比(odds ratio，OR)及95%置信区间为疗效分析统计量。采用χ2检验进行异质性分析，若I2≤50%，P>0.01，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2>50%，P≤0.01，采用随机效应模型进行Meta分析。当合并结局指标的文献超过10个研究时，用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到197篇文献。将从各数据库检索到的文献题录导入 NoteExpress 3.2.0 软件查重，获得173篇文献；经过筛选最终纳入RCT文献共15篇[3-17]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献基本特征

本研究纳入15篇RCT文献，共1217例具有心血管风险的患者，疗程一般为4周、8周、12周、16周。文献发表时间从 2011年1月到 2021年1月，主要结局指标包含TC、LDL-C、HDL-C、TG，次要结局指标包含BMI、BP、hs-CRP等。纳入文献特征见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.3 纳入研究偏倚风险评价结果

纳入的15篇文献均提及随机化原则，其中2篇[3,16]按随机数字表分配，3篇[13-15]按时间表分配，4篇[4-6,8]按随机化代码分配，2篇[13,17]按区组分配，7篇[4-8,10,15]提到了隐匿分组方法，12篇[3-8,10,11,13,15-17]为双盲安慰剂对照试验，3篇[9,12,14]为单盲安慰剂对照试验，改良Jaded量表评估均为较高质量文献。

表1 纳入文献特征

2.4 Meta分析结果

2.4.1 主要结局指标 共纳入15项研究[3-17]比较两组TC水平，13项研究[3-6,8-10,12-17]比较两组LDL-C水平，6项研究[3,5,6,11,15,16]比较两组载脂蛋白水平，15项研究[3-17]比较两组HDL-C及TG水平。分别以OR值为效应指标，异质性均较大，对样本含量、受试者性别、年龄等进行亚组分析、敏感性分析后，异质性仍较大，均>70%，故选用随机效应模型。根据森林图及数据分析结果可知：红曲米制剂降低心血管风险人群TC、LDL-C、apoB，升高apoA效果优于其它降脂药或安慰剂，疗效有差异，结果有统计学意义(P≤0.05)；由漏斗图可见，散点大致对称分布，见图2、3、4。而与其它降脂药或安慰剂相比，红曲米制剂对心血管风险人群HDL-C、TG疗效无显著差异，结果无统计学意义，见图5、6。

2.4.2 次要结局指标 共纳入4项研究[6,7,9,17]比较两组CK水平，3项研究[6,10,17]比较两组hs-CRP水平，2项研究[3,16]比较两组BP水平，3项研究[4,10,16]比较两组BMI。分别以OR值为效应指标，对样本含量、受试者性别、年龄等进行亚组分析、敏感性分析后，选用随机效应模型，根据森林图及数据分析结果可知：红曲米制剂与其它降脂药或安慰剂相比，对心血管风险人群CK、hs-CRP、BP、BMI的影响无显著差异，结果无统计学意义，见图7～10。

图2 TC结局指标森林图及漏斗图(按样本量分组)

图3 LDL-C结局指标森林图及漏斗图(按样本量分组)

2.4.3 不良反应 共纳入6篇文献报道红曲米制剂对肝功能的影响[4,6,8-10,17]，3篇文献报道肌肉不良反应[3,14,17]，以OR值为效应指标，根据森林图及数据分析结果可知：P>0.05，结果无差异，无统计学意义，说明红曲米制剂与其它制剂相比，对心血管风险人群肝功能及肌肉症状的影响无显著差异，见图11～12。可见，目前仍缺少关于红曲米制剂安全性的大样本研究，未来应着眼于比较红曲米制剂与他汀类药物或其他降脂制剂的安全性，同时提高临床医生对红曲米制剂安全性的关注度，以提供更可靠的临床证据。

图4 apo A、apo B结局指标森林图

图6 TG结局指标森林图(按样本量分组)

图7 CK结局指标森林图

图8 hs-CRP结局指标森林图

图9 BP结局指标森林图

图10 BMI结局指标森林图

图11 丙氨酸氨基转移酶结局指标森林图

图12 肌肉症状指标森林图

3 讨论

高脂血症作为心血管疾病的独立风险因素，易引起血流性质改变，发生动脉粥样硬化，损伤血管功能，增加血栓形成几率，进而导致心脏血管狭窄，增加冠心病等心血管疾病的发病率[18]。虽然他汀类药物在心血管疾病的防治中已被证实产生有益作用，但由于过敏、肝损伤、肌肉溶解等副作用限制了其广泛应用，因此具有类效应的制剂不断出现，红曲制剂为典型代表。Zhu等[19]发现，红曲米通过增强一氧化氮合成酶活性，催化内皮细胞产生一氧化氮，进而促进血管内皮细胞舒张，保护内皮功能。此外，研究表明，红曲米中含有Monacolins家族，能够通过抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶降低胆固醇，抑制肝脏脂质蓄积和脂肪变性，改善血脂水平，调节脂质代谢紊乱，并能够通过调节肠道菌群相对丰度，改变肠道菌群结构，预防或治疗肠道微生物区系失调[20]。2019年欧洲心脏病学会血脂管理指南[21]提出，部分纯化的红曲米提取物可减少心血管疾病的复发率，每日5～10 mg剂量的红曲米制剂最多可使胆固醇降低20%；同时对于血浆胆固醇浓度高且不符合他汀类药物治疗条件或他汀不耐受的老年患者(年龄≥75岁)，可以选用经纯化的红曲米营养制剂。然而，红曲米制剂是否能够对心血管疾病风险人群的血脂管路产生有益影响，尚未见系统研究。

本研究系统评价了红曲米制剂对比安慰剂或其它制剂调节心血管风险人群血脂的临床疗效，结果显示：红曲米制剂降低患者TC、apoB、LDL-C水平，升高患者apoA水平的疗效优于部分他汀药物或降脂制剂(P<0.01)；而在HDL-C、TG、CK、hs-CRP、BP、BMI等方面，红曲米制剂疗效与部分他汀药物或降脂制剂无显著差异。证实红曲米制剂具有独特的降脂效果，优于部分他汀药物或降脂制剂，其机制可能涉及上调低密度脂蛋白和羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶基因的表达以促进胆固醇合成和摄取，提高细胞内胆固醇浓度，减少内源性胆固醇合成[22]；抑制血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、CRP、纤维蛋白原等炎症介质生成，调节血栓素与前列环素平衡，进而抗血管平滑肌细胞增殖等[23]。但在其它指标如心肌酶、肥胖、炎症因子方面的改善效果均不显著，未来可深入研究红曲米制剂防治心血管疾病的复合功效，如联合饮食、运动等干预措施降低患者体重指数，或结合心脏康复锻炼改善患者心功能等。在肝损伤、肌痛等不良反应方面，红曲米制剂与其它降脂药或安慰剂均未见明显不良反应，安全性较好，提示临床医生在诊治具有高血脂的心血管疾病风险人群时，可适当选用红曲米制剂，尤其可用于他汀类药物不耐受患者[24]，以减少患者不良反应，提高降脂疗效。本研究为红曲米制剂的进一步临床应用提供了更高质量的证据。

本研究局限性：(1)部分研究没有交代明确的随机化方法，可能造成选择偏倚；(2)纳入研究均为英文文献，缺少国内研究证据；(3)纳入的Meta分析临床研究存在风险偏倚因素，经过亚组分析、敏感性分析后纳入文献的异质性仍较大，考虑可能与多中心、大样本的临床研究较少，随访时间、干预剂量或剂型不同等因素有关，未来研究应扩大样本量，开展多中心、双盲的相关临床研究，并针对不同血脂水平的人群给予相应剂量的红曲米制剂，获得更高质量的循证医学证据；(4)目前市场缺乏关于红曲米制剂的长期安全性大样本报道，需要对红曲米制剂进行更好的市场监管，详细列出红曲米制剂的组成、纯度等信息。尽管如此，以红曲米为代表的天然植物制剂对心血管疾病的防治正产生越来越多的有益影响。