钆塞酸二钠增强磁共振肝胆期直方图分析诊断肝纤维化

邓耒娇, 梁晓磊, 魏玉辉, 王一青

(兰州大学第一医院药剂科, 甘肃 兰州 730000)

肝纤维化(liver fibrosis,LF)是各种慢性肝病的病理基础,可进展为肝硬化甚至肝癌[1]。早期抗纤维化治疗能阻遏甚至逆转LF进展,而肝移植治疗是目前唯一有效治疗晚期肝硬化的方法[2,3],因此LF的精准诊断、分期对指导治疗和改善患者预后具有极其重要的临床意义。肝脏穿刺活检仍是目前诊断LF的金标准,但25～40%病人出现疼痛甚至出血,且因穿刺活检样本较小可出现高达25%的样本误差[4],导致穿刺活检临床应用受限。肝功能生化指标能无创性诊断HF,但最近基于32篇文献和11179例病人的循证医学证据表明肝纤维化四项指标鉴别诊断LF的敏感度和特异度较低[5],仅为69%(95%CI:63%～73%)、71%(95%CI:66%～75%),因此寻求无创且诊断LF价值高的影像学方法成为当前研究的热点。钆塞酸二钠(Gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)是一种肝细胞特异性对比剂,能被肝细胞膜游离阴离子转运多肽特异性摄取,反映肝细胞功能损伤情况[6]。前期研究证实基于肝胆期信号强度能有效预测LF进展[7],但目前未见基于Gd-EOB-DTPA增强磁共振肝胆期的直方图分析鉴别诊断LF的研究。直方图分析(histogram analysis,HA)采用数学模型分析肉眼看不到的图像灰度信息,可以准确、客观反应肝脏异质性变化[8]。因此,本研究拟探索Gd-EOB-DTPA增强肝胆期直方图分析成像诊断LF的价值,为LF诊断及治疗提供客观的影像学依据。

1 资料与方法

1.1临床资料:回顾性分析2019年1月至2020年12月在我院并接受钆塞二钠增强磁共振检查的127例可疑慢性肝病患者,且患者在1月内接受肝脏穿刺活检后病理学诊断LF。其中,35例患者因以下原因未纳入研究：7例患者因抗纤维化治疗病史排除,19例患者因肝脏占位性病变未纳入,3例患者因穿刺活检标本较小不足以病理诊断排除,4例患者因呼吸运动及腹水伪影重致图像质量差而排除,2例患者因肝脏过度铁沉积而排除。

1.2肝胆期成像扫描方案:患者接受磁共振成像检查前禁食8～12h,于仰卧位、头先进体位在西门子 Magnetom Skyra 3.0T(德国,Siemens)磁共振及腹部32通道线圈完成常规序列及肝胆期成像扫描,扫描范围自膈顶至肝脏下缘。磁共振扫描序列：①轴位T1WI：重复时间(TR) 220 ms,TE (回波时间)1.2 ms(反相位2.5 ms),FOV(扫描野)380mm×380mm,层厚5mm,层间隔2mm,激励次数(NEX)2；②轴位肝胆期：采用高压注射器经肘静脉注射造影剂钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)(商品名普美显,拜尔先声药业,德国),注射剂量0.1mL/kg,注射速率1mL/s,注射造影剂后20min后行肝胆期成像,扫描参数同T1WI。

1.3肝脏穿刺活检和病理诊断:肝胆期成像扫描结束后1月内行肝脏穿刺活检：患者左侧卧位,超声引导确定穿刺点及穿刺路径,无菌操作下将16G穿刺活检针刺入患者肝右叶组织内,取材长径约2cm。取材的肝组织经常规石蜡切片后Masson染色后进行Metavir分期,以病理结果为诊断金标准：F0：无纤维化；F1：门静脉汇管区扩大,局限窦周、小叶内纤维化；F2：汇管区周围纤维化或少量间隔形成,小叶结构存在；F3：大量纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝硬化；F4：肝硬化。

1.4直方图分析:肝胆期图像以DICOM格式存储,并传输到MaZda软件(Version 4.5)进行直方图分析。由两名分别具有5年和10年以腹部影像学为研究方向的放射医师在双盲前提下对获取的肝胆期图像分别进行独立分析,如遇分歧则通过讨论解决,手工勾画最大肝脏层面ROI以覆盖全肝,避免肉眼可见血管、胆管、伪影和肝边缘,获取全肝直方图及以下参数值：最小值(minimum),最大值(maximum),平均值(mean),方差(variance),偏度(skewness),峰度(kurtosis),第1位百分位数(1th)、第10位百分位数(10th)、第50百分位数(50th)、第90位百分位数(90th)和第99位百分位数(99th),见图1。

图1 2期LF患者典型病理图(A)、ROI感兴趣区勾画(B)及直方图(C)

2 结 果

2.1患者基线资料:共纳入83例患者,男、女各58、25例,平均年龄52.4±10.2(27～69)岁。其中,经病理诊断17例F0期患者,F1期15例,F2期21例,F3期16例,F4期14例。其中,乙肝病史52例,丙肝病史9例,免疫性肝炎13例,不明发病原因7例。

2.2直方图参数值与LF进展相关性:F0期90th值为88.16±10.49,F1期93.66±10.09,F2期101.01±14.41,F3期104.45±14.20,F4期113.44±11.96,与LF进展呈明显中等正相关性(r=0.554),高于方差(r=0.484),平均值(r=0.387)、50th(r=0.347)、峰度(r=0.279)和99th(r=0.255)呈弱相关,而最小值、最大值、偏度、1th和10th与LF进展未见明显相关性。见表1、2。

表1 对照组和LF组的直方图参数值比较

参数值方差1th10th50th90th99th对照组0.27±0.0845.34±12.8251.24±13.1873.31±12.8388.16±10.4997.76±8.22LF组100.66±12.42∗42.65±9.5248.38±10.5879.89±15.47∗102.81±14.36∗119.03±16.88∗F/W3.180.430.432.284.737.38P0.0040.7940.800.01<0.001<0.001

表2 不同LF分期的直方图参数值

表3 直方图参数值与LF进展的相关性

表4 直方图参数值诊断LF分期的ROC曲线分析

图2 参数值鉴别诊断≥F1(a),≥F2(b),≥F3(c),F4(d)的ROC曲线

2.3不同LF分期直方图参数值比较：对照组和LF组(F1～F4)平均值、峰度、方差、50th、90th和99th值比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。进一步组内分析显示,平均值、方差、90th值随LF进展而逐渐升高(P值均<0.05)；对于50th值,F4期明显高于F1～F3期(P<0.05),见表3。

2.4ROC诊断效能评价:参数值90th鉴别诊断≥F1、≥F2、≥F3、≥F4的AUC分别为0.79、0.78、0.76、0.82,高于方差(AUC=0.75,0.75,0.75,0.74)和平均值(AUC=0.76,0.71,0.67,0.69),50th(AUC=0.63,0.68,0.67,0.75)和峰度(AUC=0.51,0.58,0.71,0.69)诊断价值较低,而99th(AUC=0.86,0.70,0.51,0.53)诊断价值最低,见表4、图2。

3 讨 论

直方图分析作为无创性评估图像灰度值的图像后处理方法,突破了局限于大小、密度和形态学等基本影像学征象观察,能通过数学及统计学方法提取医学图像中的直方图参数值,对像素灰度值变化规律、分布模式和局部特征进行深度挖掘、量化分析,能够敏感反映显示图像像素值及其排列方式的细微变化[9,10]。前期基于体素内不相干运动[10]和扩散峰度成像[11]的直方图分析可有效鉴别LF病理分期及分析图像灰度变化,为功能成像磁共振无创预测LF进展及诊断提供了新的研究思路。

造影剂Gd-EOB-DTPA可被肝细胞膜有机阴离子转运多肽(OATP)吸收转运,而随着LF进展,肝细胞受损、细胞膜OATP减少,此外LF进展伴随的细胞外基质沉积增多导致Gd-EOB-DTPA摄取进入肝细胞内速度减慢、单位时间内进入肝细胞的量减少,导致肝细胞摄取Gd-EOB-DTPA减少,为Gd-EOB-DTPA增强磁共振肝胆期鉴别诊断LF提供了病理学和药代动力学基础[12]。

本研究结果显示在90th、50th、99th与LF进展存在明显相关性及较高的诊断价值,而较小的1th和10th无明显相关性、诊断价值较低,提示较高的百分位数参数值更适用于反映LF病理特征及灰度值变化,与Zheng等的研究结果相符[13]。参数值90th代表小于第90%体素区间内的平均灰度值,剔除了直方图中10%的最大值,其LF进展预测及鉴别诊断价值高于99th,推测是由于99th包含图像噪声及呼吸运动伪影所导致的异常高灰度值。平均值是反映图像的灰度值变化范围的平均值,本研究发现随着LF进展,平均值呈增加趋势且可有效对LF进行分期诊断,提示平均值可作为预测LF的有效影像学参数值。

Yang等[14]报道基于磁敏感加权成像的晚期LF方差值高于早期LF和正常肝组织,是鉴别诊断LF的有效影像学参数值,与我们的研究结果相符。随着LF进展,细胞外基质沉积、过度铁沉积及炎性水肿增加,肝血窦内皮细胞破坏,这一系列病理变化[1,15]导致灰度方差值随LF进展增大呈正相关。偏度代表总体灰度值的对称性,偏斜程度越大则偏度值越大。研究结果显示偏度值与LF进展无明显相关性,表明偏度值预测LF进展的价值较低,提示随着LF进展直方图偏斜程度变化较小、接近正常肝实质,与Sheng等[11]研究结果相符。峰度值反映直方图分布形态陡缓程度,数值越大表示其分布的陡缓程度与正态分布差异越大。我们的研究发现峰度值随LF进展呈增加趋势,表明随着LF进展直方图灰度值陡缓程度增加,峰度值可作为有效预测LF进展的影像学参数值。

通过直方图分析参数值提取的量化参数虽然不能代表真正的病理状态,但直方图分析可在一定程度上反映LF内在异质性,具有无创性、重复性高的优势。但本研究也存在一定的局限性：①本研究为回顾性研究,只纳入了具有肝脏穿刺活检病理结果的LF患者,加之样本量较小,存在潜在的病例选择偏倚,所以需要大样本、前瞻性的的研究来进一步证实肝胆期直方图分析评价LF的价值。②虽然本研究基于肝脏最大层面勾画全肝直方图感兴趣区,但本研究仅分析肝脏最大层面的直方图分析特征,未能分析全肝三维特征。③本研究基于Mazda软件虽然简便易行,但无法提取熵值、中位数、不均质性等HA参数值鉴别诊断LF的效能,因此更深度的机器学习需要进一步完善。

总之,基于Gd-EOB-DTPA增强磁共振肝胆期的直方图参数值分析对预测LF进展、分期和评价肝脏灰度异质性具有较高的诊断及鉴别诊断价值,可作为无创评估LF的有效、无创性影像学方法。