氯吡格雷联合丁苯酞对急性脑梗死患者血清VEGF bFGF Ang-1水平及认知功能的影响

牛 祥, 王本孝, 卜红伟

(安徽皖北煤电集团总医院神经内一科, 安徽 宿州 234000)

急性脑梗死(acute cerebral infarction,ACI),又称为缺血性卒中,是由多种原因引起的局部脑组织血液供应不足,从而引起神经功能异常的疾病,不少患者可遗留程度不一的神经功能障碍,如认知功能障碍、偏瘫等,给患者及家庭带来沉重的负担,故ACI的治疗一直是临床研究的焦点。氯吡格雷是血小板凝聚的一种新型抑制剂,属于噻吩吡啶类衍生物,能通过选择性抑制二磷酸腺苷受体来抑制血小板的凝集,逐渐成为ACI的基础用药。丁苯酞,又名芹菜甲素,是我国首个拥有自主知识产权的国家Ⅰ类新型脑血管病药,其能改善脑组织的微循环、能量代谢,抑制神经细胞的凋亡和血栓形成,促进患者神经功能的恢复,临床应用越来越广泛[1],但其拥有多个作用靶点,具体作用机制尚未完全明确。已有多个研究[2]报道丁苯酞联合氯吡格雷对ACI的临床疗效令人满意,但关于其对认知功能、血管生长的影响研究较少见。对此,本研究旨在探讨氯吡格雷联合丁苯肽对患者认知功能和血管生长相关因子的影响,为临床提供参考依据。

1 资料与方法

1.1基本资料：纳入2018年1月至2020年5月期间安徽皖北煤电集团总医院收治的152例ACI患者,其中男77例,女75例,年龄38～75岁,平均(52.19±7.56)岁。纳入标准：①符合全国第四次脑血管病学术会议通过的ACI诊断标准,并经头颅影像学检查证实；②首次发病,发病后24h内入院；③意识清楚,美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分低于20分；④临床资料完整可靠。排除标准：①合并出血性脑卒中、癫痫、颅脑占位等其他神经系统疾病；②合并严重的消化、循环、泌尿等系统的严重疾病、代谢性疾病、风湿性疾病、严重感染、创伤或恶性肿瘤；③对所研究的药物过敏或有过敏体质者；④排除心房颤动等引起的心源性脑梗死。本研究已通过安徽皖北煤电集团总医院伦理委员会批准(批件号：2017006),全部患者均自愿签署知情同意书。全部患者按照简单随机分组法分为观察组(n=76)和对照组(n=76)。两组患者性别、年龄、空腹血糖(FBG)、平均动脉压(MAP)、体质指数(BMI)、CISS病因分型等基线资料比较无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2治疗方法：全部患者均常规口服阿司匹林,并予控制饮食、血压、血脂、血糖、改善循环等基础治疗,对照组予以氯吡格雷片,每日口服1次,每次75mg。在此基础上,观察组患者先给予丁苯酞氯化钠注射液,每日静滴2次,每次100mL,持续10d,出院后口服丁苯肽软胶囊,每次0.2g,每日口服3次,疗程均为3个月。

1.3评价指标

1.3.1神经功能评价和临床疗效：在干预前、干预后1、3个月,采用NIHSS评分评估其所有患者的神经功能,其包括11个条目,总分越高提示神经功能障碍越严重。在干预后3个月,参考以下标准进行疗效评价,包括基本治愈(评分减少91%～100%)、显效(评分减少46%～90%),有效(评分减少18%～45%)、无效(评分减少<18%或增加),计算总有效率=(基本治愈例数+显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

1.3.2认知功能：在干预前、干预后1、3个月,采用MoCA量表评估所有患者的认知水平,该量表包括7个条目,若受教育年份不足12年,则额外加1分进行校正。总分越低提示认知功能损害越严重。

1.3.3血管生长相关因子：在干预前、干预后1、3个月,采集所有患者的空腹静脉血,室温放置1h给予低温低速离心(3500转/min、10min),分离得到上呈的血清,置入-80℃保存。采用双抗夹心酶联免疫分析法检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管生成素-1(Ang-1),试剂盒购自深圳欣博盛生物科技有限公司与武汉博士德生物工程有限公司,全部操作均严格按照说明书进行。

2 结 果

2.1两组干预前后的NIHSS评分比较：两组干预前的NIHSS评分比较无显著差异(P>0.05)。组内比较,两组患者干预后1、3个月的NIHSS评分均明显低于干预前(P<0.05)。组间比较,观察组干预后1、3个月的NIHSS评分均明显低于同期对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组干预前后的NIHSS评分比较

2.2两组临床疗效比较：观察组干预后3个月的总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组干预后3个月的临床疗效比较n(%)

2.3两组干预前后的MoCA评分比较：两组干预前的MoCA评分比较无显著差异(P>0.05)。组内比较,两组患者干预后1、3个月的MoCA评分均明显高于干预前(P<0.05)。组间比较,观察组干预后1、3个月的MoCA评分均明显高于同期对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组干预前后的MoCA评分比较

2.4两组干预前后的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平比较：两组干预前的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平比较无显著差异(P>0.05)。组内比较,两组患者干预后1、3个月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均明显高于干预前(P<0.05)。组间比较,观察组干预后1、3个月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均明显高于同期对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组干预前后的血清VEGF bFGF Ang-1水平比较

3 讨 论

上世纪90年代,我国著名神经药理学家冯奕璞教授对丁苯酞进行了一系列深入的药理研究,发现其具有较强的脑保护作用,在2001年,丁苯酞软胶囊正式面世,经过严格的临床试验后发现其对脑梗死的疗效显著,能阻断其疾病进展的多个病理环节,具有多个功效,包括重构缺血区域的微循环、抗血小板聚集、抑制血栓形成、保护线粒体、抗炎、抗氧化、抑制神经性凋亡、保护血管内皮细胞等,最终促进脑梗死与神经功能的康复,提高生存质量,在临床应用越来越广泛[3,4]。

氯吡格雷是临床上常用的抗血小板凝聚药物,既往已有研究报道丁苯酞与氯吡格雷对ACI具有较好的联合应用效果,能起到更佳的疗效[2]。本研究将152例脑梗死急性期患者随机分为两组,对照组、观察组患者在常规干预的基础上,分别联用氯吡格雷、丁苯酞+氯吡格雷,结果表明两组患者干预后1、3个月均有一定的治疗效果,NIHSS评分显著升高,总有效率超过80%,且观察组的疗效更加显著,同时期的神经功能恢复更快,干预后的总有效率达到96.1%,仅有3例患者无效,显著高于对照组的86.8%,提示丁苯酞确实能辅助促进脑梗死患者的病情恢复。

认知功能障碍是脑梗死的常见后遗症,包括记忆力减退、感觉迟钝、思维逻辑障碍、联想过程障碍、幻觉、感觉剥夺等多个表现,部分患者可进展为血管性痴呆,故如何提高脑梗死患者的认知功能是近年来临床研究的热点[5]。多个研究[6,7]报道丁苯酞对脑梗死后认知功能障碍具有一定疗效,能显著提高简易精神智能评定量表评分,延缓认知功能下降。本研究采用MoCA量表作为认知功能评估工具,该量表是在简易精神智能评定量表的基础上修改而成,覆盖范围更广,能迅速筛查出认知功能异常者,已成为当前国内外临床研究的常用量表,应用广泛。结果表明观察组干预后1、3个月的MoCA评分显著高于同期对照组(P<0.05),提示与单用氯吡格雷相比,氯吡格雷联合丁苯肽能显著提高恢复期的认知功能,促进病情恢复,这可能与以下机制有关：①抑制谷氨酸的合成、分泌,降低细胞内的钙水平,减轻钙离子超载；②改善脑局部微循环,促进神经细胞的能量代谢,减轻缺血区域的脑水肿,改善其记忆力；③抑制氧化应激、脂质的过氧化,提高抗氧化酶的活性,减少神经细胞变性坏死或凋亡,保护线粒体功能,缩小脑梗死病灶。

此外,本研究还分析了VEGF、bFGF、Ang-1这三个血管生长相关因子(同时也是神经营养因子)的水平变化,三个因子对神经元的增殖、分化、再生具有重要意义,参与了ACI发生后的血管新生与神经功能恢复。VEGF是潜能的有丝分裂原,有助于脑梗死后侧支循环的建立,挽救缺血周边区的组织,减轻脑水肿,改善脑梗死的预后。bFGF能明显刺激血管内皮细胞的增殖、活化,促进毛细血管网的形成,参与了脑缺血损伤的早期神经修复。血管生成素(Ang)是一组由血管内皮周围组织分泌的细胞生长因子,该家族由四个因子组成,其中Ang-1的研究最为清楚,具有较强的促血管生成效果,与VEGF作用于血管形成的早期不同,Ang-1主要在血管的改建、塑形过程中发挥作用,能促进成熟、有空间结构的血管网的形成,维持血管结构的完整与稳定。本研究结果表明观察组干预后1、3个月的血清VEGF、bFGF、Ang-1水平均显著高于同期对照组,提示丁苯酞能显著升高这三个血管生长因子的水平,这可能是丁苯酞能促进新生血管形成与神经功能恢复的机制之一,但其通过何种途径来影响VEGF、bFGF、Ang-1表达的具体过程尚未清楚,有待动物和细胞实验来继续探究。

综上所述,氯吡格雷联合丁苯肽能显著改善ACI患者的认知功能,升高血清VEGF、bFGF、Ang-1等血管生长相关因子水平,临床疗效显著,值得临床推广应用。