冠状动脉斑块计算流体力学研究进展

丁熠璞、刘子暖、杨俊杰综述，陈韵岱审校

在过去的几十年中，为了探究冠状动脉斑块发生发展的具体影响因素，为了提前预警和早期干预冠状动脉粥样硬化，延缓斑块进展、甚至促进斑块消退，并降低远期主要不良心血管事件（MACE），研究者针对冠状动脉斑块的特征进行了广泛研究[1-3]。

基于侵入性冠状动脉腔内影像学检查的研究证据表明，冠状动脉斑块的解剖学特征，尤其薄纤帽粥样硬化斑块（TCFA）、血流动力学特征与远期MACE 的发生相关[4]。然而多项研究证实，仅有少于10%的TCFA 斑块在随访3 年内将会发生MACE[5-6]。在此基础上，研究者逐渐意识到冠状动脉粥样硬化受到流体力学差异对斑块的发展转归起着关键作用。因此，近年来越来越多的研究聚焦于可能对冠状动脉管壁产生作用的生物流体力学，探究生物作用力对动脉粥样硬化斑块的形成与发展所产生的潜在影响及相应的病理生理机制。

此外，受限于应用适应证，侵入性冠状动脉腔内影像学检查难以作为筛查手段在大规模人群中广泛开展。因此，冠状动脉CT 血管造影（CCTA）已成为检测冠状动脉疾病的重要非侵入性手段，另外，随着CCTA 的时间及空间分辨率不断提高，应用高质量的影像序列可以进行更准确的斑块分析、功能学评估和计算流体力学[7-8]。

本文旨在综述CCTA 应用于计算冠状动脉局部切应力环境的最新进展，以确定其对冠状动脉斑块非侵入性计算流体力学分析及个体化风险分层的可行性和准确性。

1 管壁切应力

由于血流的搏动特性、三维空间中的血管形态、动脉管壁及其组成部分（包括粥样硬化斑块）的机械特性[9-10]，冠状动脉管壁受到多种机械应力的影响。拉伸和压缩应力垂直作用于血管壁，产生向外和向内的应力，而管壁切应力（wall shear stress，WSS）或内皮切应力（endothelial shear stress，ESS）则代表血液流经血管内皮摩擦产生的切向力（图1）。WSS 通常在0～10 Pa 的范围内（比拉伸和压缩应力低几个数量级），参与并促进了局部炎症反应以及冠状动脉粥样硬化发生、发展或趋于稳定的病理生理过程。血管内皮细胞具有能够检测其剪切应力环境中微小差异的机械感受器，进而激活复杂的细胞内调节通路[11]，广泛调节细胞功能和形态。在相对平直且没有明显阻塞的动脉段，生理状态的WSS 通常在约1～2.5 Pa 的范围内[12-14]。动脉搏动引发层流形成的生理性WSS 是内皮连续产生一氧化氮（NO）的最强刺激因子。NO 是维持正常血管张力的关键成分，具有很强的抗炎、抗凋亡、抗有丝分裂和抗血栓形成的特性。不同程度的局部WSS的病理生理效应已被广泛研究，但由于实验模型、所用物种和人群研究结果的差异等原因，WSS 阈值目前不是绝对的。

图1 冠状动脉管壁受到多种机械应力的影响

1.1 低WSS 的病理生理学影响

在血流受干扰的动脉区域，低WSS（<1 Pa）下调血管保护通路，并上调促炎症、促动脉粥样化和促血栓形成通路。在大型动物模型的研究中，通过侵入性操作测量WSS，研究者们发现基线时局部WSS 的大小与长期随访时局部炎症程度和促动脉粥样化过程之间存在负相关关系，即较低的WSS 更趋向于促炎和促动脉粥样硬化进展[15]。

低WSS 诱导的内皮炎症激活通常发生在弯曲动脉的内弯、分支口、分叉的侧壁、桥血管吻合处以及腔内阻塞段的上游或下游[16]。在这些区域，血液循环中的炎症细胞，主要是单核细胞，与血管细胞黏附分子（VCAM）-1 等相互作用。单核细胞随后进入内皮下层，转化为吞噬脂蛋白的巨噬细胞，进一步转分化成泡沫细胞，将脂肪积聚在动脉壁内，导致动脉粥样硬化斑块的形成。随着炎症作用的持续，在动脉粥样硬化的发展过程中，斑块本身也会持续增长。最初，动脉将向外重构，通过正性重构以维持管腔面积和组织灌注，从而在病灶出现前保持切应力分布，同时，覆盖在斑块表面的内皮细胞促炎通道被激活。通过这些方式，持续的低WSS 促进了早期斑块生长[17]。此外，低WSS 诱导纤维帽变薄，诱导斑块成为高危斑块，增加急性冠状动脉综合征发生风险[18]。低WSS 诱导的斑块增大也会导致内膜下缺血，刺激血管的局部增殖，易出现斑块内出血。

1.2 高WSS 的病理生理学影响

与低WSS 相比，针对高WSS（>2.5Pa）对炎症和动脉粥样硬化的影响研究较少[10,13]。早期研究多认为，暴露于高WSS 的动脉管壁区域可以免受动脉粥样硬化的影响[9,12]。

然而近年的研究表明，在晚期动脉粥样硬化中，高WSS 可诱导内皮细胞凋亡和内皮细胞与下层细胞外基质接触的减少，从而导致斑块破裂或斑块侵蚀。一项对晚期动脉粥样硬化患者的人体冠状动脉进行的解剖学研究表明，斑块破裂的位置与高WSS 相关[8]。暴露于高WSS 环境下的斑块坏死核心增大、钙负荷增加，易发生正性重构，出现斑块内出血[19]、大的脂质核[20]及餐巾环征[21]。Okamoto 等[22]研究进一步证实，对于位于冠状动脉近段斑块，高WSS 是预测OCT 下的TCFA 的独立危险因子。另一方面，斑块侵蚀倾向于发生在稳定的、厚纤维帽覆盖的动脉粥样硬化斑块上，这或许可以解释为什么在约1/3 的急性冠状动脉综合征患者没有明显的破裂斑块存在，而是覆盖在未破裂斑块上的血栓形成[23]。

高WSS 除了促进动脉粥样硬化的形成外，可能还具有双向调节作用，既可以部分通过KLF2 轴增强层流剪切的动脉粥样硬化保护作用，也可以通过上调ATF 家族信号来促进斑块破裂[24]，但相关研究有限。高WSS 还会诱发血小板功能障碍，从而加剧局部血栓形成倾向[25]。未来研究需要对慢性高WSS（>5 Pa）和超高WSS（>15 Pa）进行探索，以便进一步获知高WSS 可能促进斑块不稳定的机制。

2 轴向切应力

尽管在各种血流动力学参数中，WSS 被认为是影响动脉粥样硬化斑块从稳定表型向不稳定表型形成的初始过程的关键血流动力学作用力，但WSS的值明显小于血流动力学的其他成分，如压力。因此，WSS 可能不会单独作为斑块破裂发生的直接生物应力。为此，研究者们引入了一项新的流体力学参数轴向切应力（axial plaque stress，APS）（图2），可以通过将各类生物应力的合力投影到冠状动脉中心线上来计算。从理论上看，APS 和WSS 都是由作用于管腔表面的血液动力引起的，但有重要的区别。APS 与斑块表面的绝对压力密切相关（图1），在斑块区域较WSS 大得多；而WSS 与绝对压力无关，但与流量和压力梯度密切相关。

图2 基于CCTA 的WSS 彩色3D 图像演示（2A）和APS 彩色3D 图像演示（2B）

研究发现，APS 反映了流体施加在斑块表面的总应力。首先，与WSS 相比，APS 更依赖于斑块的几何形态，因此它反映了斑块的几何形状[7]。其次，APS 直接参与斑块破裂，尤其是在病变的下游部分[26-27]。此外，APS 也是血流动力学与功能学之间的纽带。近期，一项研究成果发现APS 在功能缺血斑块中出现显著升高[28]。对实际计算来说，APS并不会比WSS 更为复杂。两者都可以从速度场和压力场导出，而速度场和压力场则是通过基于CCTA的冠状动脉血流数据建模来计算的。因此以CCTA为基础的APS 未来也可能成为冠状动脉斑块风险的独立分层因素。

3 流体力学作用力对斑块稳定性的影响

一项连续影像学研究表明，长期暴露于低WSS可导致内膜中层厚度增加、脂质积聚和炎症细胞激活积聚[15]，并与纤维帽变薄和过度正性重构有关[17]。多项研究还表明，随着斑块的进展，尤其当斑块扩大并侵入管腔时，狭窄病变喉部的高应力集中区将位于相对靠近喉部上游和下游的低应力集中区的位置。与此一致，斑块破裂多发生在位于斑块上游或喉部的高WSS 部位[14,29-30]。但仅凭高WSS 难以解释所有的斑块破裂，尤其是发生在斑块下游部分的破裂。在一项研究中[31]，36.1%的破裂发生在下游部分，上游部分WSS 和压力变化始终高于下游，而两部分的最大APS 则几乎无差异[32]，只有APS 可能解释这些破裂。更为重要的是，斑块可能并不是一个简单的“火山”型结构，只有一个波峰和两侧斜面，而是一个有着复杂的病理生物学特性的几何结构，在绝对波峰的上游和下游存在多个相对的波峰和波谷。因此，研究特定的不良结局（如斑块破裂）是由于喉部的高WSS 导致还是紧邻喉部的低WSS，亦或是下游的高APS 导致，在方法学上可能非常具有挑战性。

4 斑块流体力学对斑块进展及远期MACE 的影响

4.1 基于侵入性测量的斑块流体力学

目前，包括血管内超声（IVUS）、光学相干断层成像（OCT）、近红外光谱成像（NIRS）在内的多种腔内影像方式均可与流体力学结合进行斑块力学计算[2,33-34]。PREDICTION 研究表明，斑块负荷较大且WSS 值较低与斑块进展相关的血运重建具有密切关联[35]。另一项针对非阻塞性冠心病患者的前瞻性IVUS 研究证实了WSS 值较低与斑块进展相关的观察结果[13]。随后，这些研究人员证明了低WSS值在预测斑块进展方面较斑块负荷有增量价值。这些观察结果被PROSPECT 研究进一步证实，局部低WSS 值较斑块负荷、管腔面积和斑块形态为高风险患者中未治疗的冠状动脉病变的风险分层有增量价值[36]。

随着时间的推移，WSS 值较高的冠状动脉节段倾向于向易损表型转化[13]，在预测斑块负荷和表型随时间的变化方面，高WSS 值也更有优势。一项基于造影的WSS 研究表明，狭窄喉部附近的高平均WSS 值可预测随后的心肌梗死，与血流储备分数（FFR）测量相比仍然具备显著的增量价值。

4.2 基于CCTA 无创测量的斑块流体力学

侵入性研究为阐释WSS 在斑块形成和进展中的作用提供了大量证据。然而，血管内成像用于WSS 成像的局限性包括其侵入性、效率低下（一次仅能检测一支血管）、临床成本高、潜在风险较大等，难以应用于常规诊疗。CCTA 具有非侵入性和对整个冠状动脉树同时计算WSS 的能力，可克服以上限制。以CCTA 为基础进行WSS 的测量更具临床应用前景，如图2 所示。

既往CCTA 受到有限的时间、空间分辨率和伪影的限制，与有创测量方法相比，使用CCTA 测量WSS 相对不常见。早期的一项研究证明了CCTA 在WSS 计算的可行性[37]。进一步的探索性研究发现，在冠状动脉树模拟过程中包含侧支对于准确的WSS计算至关重要[38]。与以前基于侵入性检查的WSS研究一致，斑块在低和高WSS 段中最常见[8]。Park等[39]研究了负荷WSS 相对于CT 定义的不利斑块特征（adverse plaque characteristic，APC）在86 例患者中的分布，发现暴露在最高三分位组的WSS 下的斑块在高风险斑块中所占的比例明显更高，并且发现WSS 在预测急性冠状动脉综合征方面比管腔狭窄具有更大的增量预后价值。EMERALD 研究调查了基于CCTA 的血流动力学参数在识别导致急性冠状动脉综合征的高风险斑块中的潜在效用[40]。72 例急性冠状动脉综合征患者（66 个罪犯病变和150 个非罪犯病变）接受了WSS 和APC 评估。这项研究的独特之处在于，所有的患者在确诊急性冠状动脉综合征前均已通过CCTA 成功识别罪犯病变。通过一站式评估CT-FFR、ΔCT-FFR、WSS 和APS 发现，与“解剖学”APC 相比，这种无创血流动力学评估增强了对随后导致急性冠状动脉综合征的高危斑块的识别。与非罪犯病变相比，罪犯病变的平均WSS、ΔCT-FFR 和APS 明显较高，而FFR 较低。

在上述研究中，低WSS、高WSS、APS 在独立预测远期事件时的效能都不高。且这些参数虽然相互作用，但它们影响动脉粥样硬化斑块结局的方式可能不同。因此利用基于CCTA 的无创流体力学同时计算多个作用力，并联合CT-FFR 等其他基于CT 的技术则可能显著提高预测效能。例如，ΔCTFFR、WSS 和APS 联合，相较于临床因素模型预测心肌梗死事件的C-统计量及重分类改善指标（net reclassification improvement，NRI）均有显著提升[40]。Kumar 等[14]发现，相较于单独使用FFR，联合低WSS 进行预测可显著提高对心肌梗死事件的预测效能。Costopoulos 等[41]着重研究了WSS 与斑块结构应力（plaque structural stress，PSS）在斑块发生、发展的结局中，起到协同或拮抗的共同作用。其研究结果表明，高PSS 诱导斑块转为易损斑块，低WSS则与进展斑块中较大的斑块扩大面积及退化斑块中较小的斑块减小面积相关。这些方面的研究也指导我们在未来的研究中应当加强对各斑块作用力共同影响斑块发生、发展、维持稳定或走向退化的作用模式的讨论，并由此提出更为全面的复合模型。

4.3 无创与有创斑块力学计算的对比

到目前为止，大多数文献都来自血管内生物力学分析。然而，CCTA 成像可能特别适合于计算血管诊断等新兴领域。

与腔内影像学技术相比，CCTA 有两个明显的优势。首先CCTA 是无创的，且特别适用于对斑块进行广泛筛查甚至连续监测。另外，CCTA 还能够评估整个心外膜冠状动脉树，这对于多个作用力的测量及与CT-FFR 等其他流体力学技术的联合至关重要。通过进一步发展CT 技术以提高空间和时间分辨率并同时减少辐射暴露还能够进一步增加CCTA 作为冠心病无创风险分层的主要成像模式的可信度与接受度。

为更好地使用WSSCT作为重要的研究工具和潜在的临床工具，科研工作者及临床医师需要加深对基于血管内技术的WSS 和基于CCTA 的WSS 之间关系的理解。在这一背景下，Bulant 等[42]对金标准ICA/IVUS 重建和CCTA 重建的血流动力学参数之间进行了比较。在CCTA 重建的冠状动脉中发现负荷状态下CT 上显示了更小的管腔，从而得出更高的WSS 值。这主要源于较低的CT 分辨率、钙化的存在和远端区域像素强度的降低。鉴于IVUS 和CCTA之间的差异，以侵入性WSS 作为更成熟的金标准，验证从CCTA 成像获得的WSS 非常重要。除此之外，还应当优化CCTA 对管腔边界的检测，以准确显示自然不规则和偏心的斑块边界。目前可以通过侵入性IVUS 或OCT 成像作为金标准，不断完善并校正CCTA 定位识别邻近边界的能力。综上所述，针对基于CCTA 的冠状动脉粥样硬化自然进程的更大规模研究，以及基于计算或机器学习的生物力学，将有助于提高冠状动脉血管无创诊断的临床研究潜力。

5 小结

如前文所述，计算流体力学应力在临床上已经有不俗的表现，低WSS 已被公认是MACE 的独立危险因素。同时CCTA 已经成为非侵入性评估冠状动脉的技术手段，并且，随着CCTA 的时间和空间分辨率的提高，适用于广泛进行斑块的风险分层。即便如此，计算流体力学方向依然有着许多问题需要进一步研究和探讨。

由于低WSS、高WSS、APS 在独立预测远期事件时的效能都不高，因此我们需要在未来的研究中加强对各斑块作用力共同影响斑块预后的作用模式的讨论，并由此提出更为全面的复合模型，并最终进行患者水平的风险评估及分层。另一方面，冠状动脉斑块破裂也是一个极为复杂的过程，受多种其他因素的影响，这些不同的潜在因素的互相作用也需要进一步的研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突