下肢动脉硬化闭塞症截肢患者影响因素及临床治疗的回顾性分析

梁新雨，许永城，冯夏，王御震，赵诚，曹烨民✉

（1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海市中西医结合医院，上海 200082）

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是由于下肢大中动脉管壁发生不可逆的病理变化，造成下肢血流受限，组织营养功能障碍；以间歇性跛行、小腿处酸痛不适，远端肢体发凉、麻木疼痛等慢性缺血为主要症状［1-2］。对于跛行、疼痛严重影响生活质量或经保守治疗无效者，血管介入治疗是目前挽救肢体的首要方式，已在临床广泛应用。据统计，因ASO引起的截肢率为53%～90%［3-4］。国外调查研究显示［5-7］，相比于未接受介入干预的患者，介入后患者发生肢体不良事件和死亡的风险增加近4 倍。因此，对于介入后再闭塞，闭塞部位侧支循环部分建立以及合并病较多而不能耐受介入手术的高龄患者，积极的保守治疗仍然是挽救肢体，改善生活质量的重要方式，而中医药是保守治疗的有效方式之一。

此外，循证医学证据表明［8］，在RCT 研究中，单纯中医药治疗ASO 的临床效果，并不逊于西药治疗，且未见明显的不良反应。在实际工作中，由于多种治疗方式并施，中医药在其中的治疗作用尚不得而知。此外，国外的一项预后研究显示，进行小截肢治疗的患者1年内发生大截肢不良事件的比例为17%～35%，病死率9%～49.6%［9-12］。因此识别截肢的危险因素并进行早期干预是挽救肢体，改善预后的有效方式。为此，笔者开展了一项回顾性队列研究，采用统计学手段探究ASO 住院患者截肢的危险因素及中医药的真实临床作用，为中医药的应用提供循证医学证据。

1 资料和方法

1.1 定义

下肢动脉硬化闭塞症：下肢皮温偏低，足背动脉或胫后动脉或膝下动脉波动明显减弱或消失，或伴有典型间歇性跛行，或伴有静息疼痛，或彩超或CTA提示下肢动脉存在中度以上的狭窄或闭塞，或ABI ≤0.9。合并病方面：服用相关治疗药物，存在相关疾病病史。饮酒或吸烟：目前戒断不足1 个月或仍处于饮酒或吸烟状态。溃疡：足部全层皮肤的破溃累及或不累及肌腱、骨膜等软组织。中医药治疗的定义：ASO住院患者的中医药治疗方式主要包括口服汤药/颗粒剂和中药提取物静脉输注两种方式，笔者根据是否采用中医药治疗以及治疗时间划分，中医药治疗为采用其中一种或两种方式连续治疗至少7 d，其他情况均定义为未采用中医药治疗。截肢：截肢指通过关节或骨骼切除下肢的任何部分，以踝部以下部位的切除手术为小截肢（包括足趾部、足跖骨部截肢），踝部以上的切除手术为大截肢。

1.2 病例来源

2019年1月—2020年12月于上海市中西医结合医院脉管科第一诊断或次要诊断为下肢动脉硬化闭塞症的住院患者（RutherfordⅠ～Ⅲ，category 1～5）。由于本研究属于回顾性研究，已进行了免伦理申请。

1.3 纳入标准

存在双下肢皮温偏低或较对侧偏低，足背动脉或胫后动脉或膝下动脉波动变弱或消失，或伴有间歇性跛行症状，或伴有静息疼痛，或伴有足部溃疡或局部坏疽，且CTA或彩超结果提示明确的股浅、股腘、膝下等下肢动脉存在中度以上狭窄或闭塞或单双侧ABI ≤0.9，年龄50岁以上，住院时间至少5 d，有完整的住院数据记录。

1.4 排除标准

仅有ASO 的相关症状而无CTA 或彩超结果提示下肢血管明显狭窄或闭塞或无ABI 结果者，免疫学指标存在异常者，怀疑血栓闭塞脉管炎、雷诺综合征者，年龄小于50 岁者，入院时双侧曾行踝上截肢者，合并肾衰或正在进行透析的患者，住院期间行介入干预者，住院时间不足5 d。

1.5 观察指标

住院患者的一般临床特征（年龄、性别、病情程度、合并病和实验室指标等），中医药使用情况，截肢水平，住院时间。

1.6 数据收集、管理与分析

采用Epidata 3.1软件建立ASO住院患者的队列研究数据库，录入数据，并导出至Excel 2010软件中，统计中医药使用情况和截肢情况。使用SPSS25.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，分类变量采用频数或率（%）表示。单因素回归和方差分析探究变量间相关性，多元Logistic 回归分析法和多重线性回归分析法探究截肢的危险因素和中医药的临床作用。如数据缺失值，则根据缺失的类型采用多重插补法进行填补。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究病例

根据相关标准筛选住院病例，对于多次住院者，将发生截肢事件的住院数据纳入研究，若未发生截肢事件，则纳入最后一次的住院数据。病例筛选流程见图1。

2.2 临床特征

2.2.1 一般情况

本研究共纳入230例不同程度的ASO住院患者，根据住院患者是否进行了截肢治疗分为两组，具体情况见表1。

表1 ASO住院患者的一般情况

2.2.2 住院患者截肢情况

符合条件的住院患者230 例，共有124 例（53.9%）住院患者进行了不同水平的截肢治疗，其中小截肢比例约为46.1%。见表2。

表2 截肢情况

2.2.3 中医药的使用情况

住院期间中医药的治疗原则主要是祛除病邪，包括软坚清脉法和清热解毒祛湿法。中医药使用率为85.7%，平均治疗时间为（6.2±4.3）d。见表3。

表3 中医药治法情况表

3 多因素Logstic 回归分析

结合单因素相关性分析和逐步回归分析法结果，从人口一般特征、病情程度、合并病以及实验室指标等方面选取变量进行多因素Logstic 回归分析。发现：入院前截肢/介入史（OR2.44［1.02，5.85］，P=0.04）、足部溃疡（OR2.44［1.04，5.75］，P=0.04）、后足跖/足跟部溃疡（OR7.96［1.50，42.40］，P=0.02）、慢支/COPD史（OR4.62［1.34，12.99］，P= 0.02）、入院时血糖水平（OR1.11［1.01，1.22］，P=0.03）、入院时中重度贫血（OR2.93［1.07，8.05］，P= 0.04）是住院期间发生截肢的独立危险因素。具体见表4。

表4 截肢二分类Logstic回归分析结果

4 中医药治疗的真实临床作用

4.1 中医药治疗对截肢的影响

基于表4 的多因素Logstic 回归分析结果，在纠正年龄，足部溃疡，已知病史和血管狭窄程度的影响后，笔者发现积极降脂治疗（OR4.27［1.64，11.16］，P=0.01），抗血小板/抗凝治疗（OR0.38［0.17，0.88］，P=0.02），中医药治疗（OR0.22［0.10，0.50］，P= 0.00）能够降低截肢的发生，而尚未发现降糖治疗（OR0.65［0.10，4.25］，P= 0.65），降压治疗（OR0.01［0.38，10.51］，P=0.41）对截肢有积极影响作用。见表5。

表5 多因素logstic 回归分析结果

4.2 中医药治疗对住院时间的影响

基于表4 的多因素Logstic 回归分析结果，笔者在纠正年龄，已知病史，下肢血管闭塞程度，下肢溃疡，坏疽及合并病（糖尿病，冠心病）的影响后，发现降脂治疗（B=-0.16［-3.75，-0.17］，P=0.03）和中医药治疗（B=-0.16［-3.41，-0.82］，P=0.02）是缩短住院时间的独立影响因素。见表6。

表6 多因素线性回归分析结果

5 讨论

下肢动脉硬化闭塞症是一类慢性进展性疾病，与心脑血管动脉硬化具有共同的危险因素［13］。该病好发于中老年人，下肢往往表现为慢性缺血性改变（下肢麻木冷痛，汗毛稀少/脱落，皮肤苍白色等），起病隐匿，预后较差，若不及时治疗会导致不同程度的截肢，甚至引起急性心脑血管事件而死亡［2，13-14］。小截肢是临床更为常见的不良事件，也是ASO 患者发生大截肢和死亡的高危因素［9-12］。因此早期识别高危因并进行干预，是改善预后的重要方式。

国外大样本调查的研究显示［15-17］，PAD 住院患者的踝下截肢发生率为5.2%～15%，下肢截肢发生率约为8.6%～16.8%。本研究小截肢发生率为46.1%，总截肢率约为53.9%，远高于国外的调查研究，这可能与国内ASO 早期筛查和有效的干预不足有关。由于下肢长期的供血不足，侧支循环建立不充分以及局部难以形成有效血药浓度等因素，足部溃疡难以愈合和截肢的风险非常高。笔者研究发现，相对于无足部溃疡者，足趾部溃疡、后足跖和足跟部溃疡患者踝下截肢的风险分别增加了1.44 倍和6.96 倍，这与其他报道相似［18］。长期的肺功能障碍和炎症状态是慢性支气管炎/COPD 患者的基本的病理基础。研究显示［19-20］，体内循环氧供的不足在远心端部位的表现更为明显，加重组织的营养障碍甚至引起肢端坏死，而体内慢性炎症的长期刺激，会加速内皮细胞的凋亡或抑制新生血管的形成，阻碍侧支循环建立。这与本研究结果相似，单因素分析显示COPD 患者的截肢与否具有统计学意义（P=0.000），多因素回归分析调整其他因素的影响后，笔者发现相对于其他人群，ASO 患者合并COPD 的截肢风险增加了约3.62 倍。血清血红蛋白含量是反应机体贫血状态的一种常见实验室指标，血红蛋白水平直接关系着机体组织的营养障碍。经过多因素回归分析，笔者发现相对于轻度或正常者，中重度贫血的ASO 患者截肢的风险增加了约1.93 倍。此外，既往文献显示［3，20］，截肢史/血管重建史的ASO 患者往往有更差的预后和更高的再截肢风险。经过多因素回归分析，笔者发现截肢史/血管重建史的ASO 患者截肢风险比（OR）为2.44（CI［1.02-5.85］，P=0.04）。

截肢作为ASO 患者的不良事件，无法采用随机对照试验研究中医药治疗对截肢的影响，而回顾性队列研究则存在明显优势，在一定程度上能够证明发生的因果关系。本研究选用回顾性队列研究方法，采用回归分析控制混杂因素，旨在初步探索中医药治疗ASO的真实作用。

对于ASO 的住院患者，足踝下截肢是临床上更为常见的不良结果［11］。ASO住院患者入院时往往处于疾病的急性进展期，常伴有下肢明显冷痛，伴有局部溃破或发黑坏死/坏疽等，治疗上笔者采用降压、降脂、抗聚、改善微循环治疗外，加用中药治疗和中药提取物静脉输注。在纠正年龄、病程、血管闭塞程度等因素的影响后，控糖治疗（B=-0.43，OR0.65［0.10，4.25］）和降压治疗（B=0.70，OR2.01［0.38，10.51］）对ASO 患者并没有展现出获益，而积极降脂治疗（B =-1.45，OR4.27［1.64，11.16］），抗聚治疗（B =-0.96，OR0.38［0.17，0.88］），中医药治疗（B=-1.51，OR0.22［0.10，0.05］）均带来不同程度的获益。这提示临床上对于ASO 患者规范化二级预防用药联合中医药或许是延缓病情发展，改善症状最为有效的方式。

ASO住院患者往往伴有高龄，多种内科疾病，住院时间的延长不仅意味医疗费用的增加，而且有更高院内感染发生率，以及更差的预后（如：大截肢，死亡，再入院率等）［21-22］。国外研究显示［22］，住院时间的延长与出院后30 d内大截肢和心脑血管不良事件的发生具有相关性。笔者在纠正了患者年龄，足部溃疡坏疽，合并病，营养状态等因素影响后，发现降脂治疗（B= -2.11［-3.70，-0.13］，P=0.03）和中医药治疗（B=-0.17［-3.44，-0.38］，P=0.01）是缩短住院时间独立影响因素。

该研究提示，截肢史/血管重建史，慢支/COPD史，中重度贫血，足趾溃疡，后足跖/足跟部溃疡是ASO 患者发生踝下截肢独立高危因素，而中医药治疗在一定程度上能够降低踝下截肢发生风险，缩短住院时间。