雷珠单抗联合光凝治疗视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效

储海，马凯，郑纯

(中国人民解放军联勤保障部队第901医院眼科，安徽 合肥 230001)

视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是眼科常见的视网膜血管病变，受缺氧缺血环境的影响，视网膜黄斑区会积聚大量的液体，产生水肿症状(黄斑水肿)，导致患者视力下降[1]。据统计，全球每年有300万人罹患CRVO黄斑水肿，且好发于>40岁的人群，给中老人视力及生活带来严重影响[2]。既往临床主要采用激光光凝术治疗CRVO黄斑水肿，但视力改善效果不明显[3]。近年研究[4]发现，CRVO黄斑水肿的病理变化与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的异常表达、微血管结构变化、炎症反应密切相关，由此开启抗VEGF治疗的新模式。雷珠单抗注射液是目前最具代表性的抗VEGF药物，经证实能够改善黄斑水肿及视力状况，但疗效慢，甚至需要多次追加注射次数才能达到较好的效果[5]。本研究将雷珠单抗与激光光凝术联合用于治疗CRVO黄斑水肿，旨在探讨其疗效及可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月至2021年3月中国人民解放军联勤保障部队第901医院收治的106例CRVO继发黄斑水肿患者为研究对象，按照治疗方案不同对照组和观察组，每组各53例。对照组中，男性30例，女性23例；年龄29～75岁，平均(45.28±6.77)岁；病程5～30 d，平均(14.23±4.50)d；左眼22例，右眼31例。观察组中，男性29例，女性24例；年龄32～77岁，平均(46.03±6.84)岁；病程3～30 d，平均(14.05±4.61)d；左眼25例，右眼27例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)经临床诊断为CRVO继发黄斑水肿，且均为单眼；(3)最佳矫正视力(est corrected visual acuity，BCVA)<0.6，黄斑中心凹厚度(entral macular thickness，CMT)>300um；(4)知情同意。排除标准：(1)合并有其他影响视力的眼部疾病者，如青光眼、糖尿病视网膜病变、视神经病变等；(2)伴有白内障、玻璃体积血等影响眼底检查者；(3)既往有眼部手术史或玻璃腔内注射史、抗VEGF治疗史或光凝治疗史者。

1.2 方法

对照组仅采用激光光凝术(格栅状光凝)治疗：治疗前30 min和5 min，分别采用复方托吡卡胺滴眼液、盐酸盐酸丙美卡因滴眼液滴对术眼进行扩瞳、麻醉，患者按指示端坐于激光光凝治疗仪前，然后设置相应参数：波长532 nm，输出功率100～150 mW，曝光时间 0.1 ms，光斑直径为100～200 μM，光斑间隔1个光斑直径，范围黄斑中心500 μM以外区域。观察组采用雷珠单抗注射液(novartis pharma schweiz AG，商品名：诺适得)+激光光凝术治疗：先进行雷珠单抗玻璃体腔注射，7 d后再行激光光凝术。玻璃体腔注射具体过程如下：从术前3 d开始，每天采用左氧氟沙星滴眼液滴注患眼，4次/d；手术当天，患者取仰卧位于手术床，将盐酸丙美卡因滴眼液滴滴注于患眼进行麻醉， 1次/5 min，共3次。观察到麻醉起效后，使用开睑器撑开眼睑，分别使用聚维酮、生理盐水冲洗结膜囊；之后，常规消毒铺巾，将装有0.5 mg雷珠单抗的注射器沿患眼角膜缘后3.5～4.0 mm部位垂直进针，缓慢将药液注入玻璃体腔内，迅速拔出针头并用无菌棉签按压1 min，检查无误后用无菌纱布包扎术眼。术后1周，每天给予左氧氟沙星滴眼液预防感染。7 d后行激光光凝术，治疗过程同对照组，术后1个月，根据患者恢复情况继续给予1～3次的雷珠单抗治疗。疗程均为3个月。

1.3 观察指标

(1)BCVA、CMT：治疗前、治疗后3个月进行检查，其中BCVA采用国际标准视力量表测量，取最小分辨角对数(LogMAR)进行统计；CMT采用光相干断层扫描(OCT)仪进行测量；(2)黄斑区微血管参数：治疗前、治疗后3个月采用OCT仪测量患者患眼黄斑区浅层毛细血管层密度(superficial capillary plexuses，SCP)、深层毛细血管层密度(deep capillary plexuses，DCP)、黄斑中心凹无血管区(foveal avascular area，FAZ)面积；(3)炎症因子水平：收集患者治疗前、治疗后3个月的玻璃体液，采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)的表达水平；(4)治疗期间并发症发生情况：包括眼压升高、结膜出血等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者BCVA及CMT比较

治疗前，两组患者BCVA(LogMAR)、CMT比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3个月，两组患者BCVA(LogMAR)、CMT均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者BCVA及CMT比较

2.2 两组患者黄斑区微血管参数比较

治疗前，两组患者SCP、DCP、FAZ比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3个月，两组患者SCP、DCP均升高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)；FAZ均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者黄斑区微血管参数比较

2.3 两组患者炎症因子水平比较

治疗前，两组患者TNF-α、IL-6、sICAM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3个月，两组患者TNF-α、IL-6、sICAM-1水平均降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者炎症因子水平比较

2.4 两组患者治疗期间并发症情况比较

治疗期间，观察组患者发生眼压升高1例，结膜出血3例，并发症发生率7.55%；对照组患者发生眼压升高2例，结膜出血4例，并发症发生率11.32%。两组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.442，P=0.506)。

3 讨论

黄斑水肿是CRVO的常见并发症，也是导致患者视力下降的主要原因。相关研究[6]表明，CRVO会使患者血-视网膜屏障功能遭到破坏，毛细血管内压力增高，液体向血管外渗漏，如果液体积聚在黄斑区，则导致黄斑区水肿。如果视网膜黄斑区液体长期无法消退，则会进一步改变色素上皮细胞功能，最终造成视力下降。由此可见，改善CRVO患者视力的首要措施是消除黄斑水肿。

激光光凝术是临床治疗视网膜黄斑水肿的主要手段，可利用高温暂时封闭发生渗漏的毛细血管，减少黄斑区液体积聚；同时，还可抑制VEGF的产生，损伤新生血管，促进黄斑区液体消退[7]。但遗憾的是，虽然黄斑水肿得以消退，但视觉增益效果不明显；另外，激光还会导致视力发生不可逆的损伤。这些弊端促使临床不断探索新的治疗方案。经研究[8]发现，VEGF在CRVO黄斑水肿的发生发展中起着关键作用，降低玻璃体液中VEGF浓度可阻断血管渗漏，减轻黄斑水肿症状。雷珠单抗注射液是美国食品药品监督管理局首个批准用于眼科的抗VEGF药物，具有分子量小、穿透性强的优点，但需要多次注射，治疗费用高，尚未在临床普及。

本研究结果显示，治疗后3个月，观察组患者BCVA(LogMAR)、CMT低于对照组(P<0.05)，与曾令辉等[9]的研究结果一致，提示雷珠单抗联合光凝治疗CRVO黄斑水肿疗效更好，可进一步减轻黄斑水肿，提高患者视力。激光光凝术主要通过物理性封闭血管来减轻水肿症状，对VEGF的影响相对较小，而雷珠单抗可显著降低玻璃体液中VEGF水平，因而能通过抑制血管新生减少黄斑水肿，二者联合可产生协同作用，通过不同机制减少黄斑区液体积聚。

近年研究[10]显示，在缺氧状态下，视网膜静脉直径会发生扩张、扭曲，故CRVO黄斑水肿会导致黄斑区微血管结构发生改变。黄斑区仅由视锥细胞、视网膜色素上皮细胞构成，一旦视网膜血管发生缺氧缺血，就会导致血流密度降低，FAZ增加。本研究结果显示，治疗后3个月，观察组患者SCP、DCP高于对照组(P<0.05)，FAZ低于对照组(P<0.05)，与目前部分研究[11-12]趋势相同，提示雷珠单抗与激光光凝术联合可增强患者黄斑区血流灌注，增加血液流动，促进视力恢复。抗VEGF药物可使黄斑病变患者的视网膜血流密度呈现先降低后增高的变化，机制可能与抗VEGF抑制了血管舒张因子一氧化氮(NO)的生成有关。NO的主要作用为舒张血管、增加血管通透性，而VEGF能够提高一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的活性，抗VEGF药物可通过中和VEGF来降低NOS活性，阻碍NO生成。雷珠单抗与激光光凝术均有中和VEGF的作用，因此二者联合可通过增加视网膜血流密度、维持FAZ结构来延缓黄斑区缺血，促进视力恢复。目前，CRVO继发黄斑水肿的发病机制虽未完全明确，但已证实与长期的炎症反应有关[13]。其中TNF-α、IL-6在该途径中发挥重要作用，一方面TNF-α、IL-6本身具有促炎作用，可加重机体炎症反应；另一方面还具有促进VEGF表达、诱导血管新生的作用，可使血管通透性增加，导致疾病进展[14]。ICAM-1作为黏附分子，不仅能够促进细胞间黏附，还参与了炎症反应。既往研究[15]表明，VEGF、TNF-α、IL-6等细胞因子可促进ICAM-1的表达，使其聚集于血管内皮，从而诱发血管新生。本研究中，治疗后3个月，观察组患者玻璃体液中TNF-α、IL-6、sICAM-1水平低于对照组(P<0.05)，提示雷珠单抗联合激光光凝术可通过抑制炎症反应，改善患者视力。既往研究[16]也提示，抑制血管新生可以减轻视网膜病变患者炎症反应，雷珠单抗注射液主要作用是通过拮抗VEGF来减少血管新生。进一步分析两组安全性发现，两组患者治疗期间并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)，说明雷珠单抗与激光光凝术联合治疗CRVO继发黄斑水肿具有较高的安全性。

综上所述，雷珠单抗联合光凝治疗CRVO继发黄斑水肿的效果更好，机制可能与改善黄斑区微血管结构，减轻炎症反应有关。本研究仍有不足之处在于样本量少、观察时间短、未进行长期随访等，结果还需要多中心、大样本量、长期的研究进一步验证。