不同人群抗HBV治疗的时机和药物选择

张烨琼，罗秋敏，王 璐，彭 亮，高志良

1 中山大学附属第三医院 感染性疾病科, 广州 510630; 2 滨州医学院第二临床医学院，山东 烟台 264003

HBV感染是我国乃至全世界的严重公共卫生问题。最近，世界卫生组织(WHO)在《2022年—2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》中提到乙型肝炎控制目标：慢性乙型肝炎(CHB)新发病由2020年150万例(20/10万)，2025年降至85万例(11/10万)，2030年降至17万例(2/10万)；CHB死亡由2020年82万例(10/10万)，2025年降至53万例(7/10万)，2030年降至31万例(4/10万)，最终达到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生的威胁的目标。我国是HBV高流行区，现阶段一般人群HBsAg流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中CHB患者为2000万～3000万[1]。目前我国CHB抗病毒现状是：慢性HBV感染者7000万例中只有约10% CHB患者抗病毒治疗，因此距WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎的威胁”的目标还有一定差距。在临床工作中，如何针对不同人群进行抗病毒治疗的药物选择而使CHB患者获益最大，尽早实现WHO 2030年目标，这是目前肝病学者面临的重要问题。本文就不同人群抗HBV治疗的时机和药物的选择进行了综述。

1 ALT正常的非活动性慢性HBV感染者

按照国内外CHB诊治指南，HBV感染可分为4期：免疫耐受期、免疫活动期或免疫清除期、非活动期或低复制期、再活动期[2-4]。免疫耐受期和非活动期患者的ALT均正常，除此以外，仍有部分HBV感染者无法归入以上分期。目前的CHB治疗指南建议对处于活动性和坏死性炎症阶段有肝病进展风险的患者进行抗病毒治疗，对于ALT正常的非活动性慢性HBV感染者，除非存在特定的适应证，如肝组织学提示严重炎症或纤维化、乙型肝炎肝硬化或者肝癌家族史或肝外表现，否则不建议进行治疗[2-4]。既往的观点认为这部分患者疾病进展和肝癌发展的风险较低，抗病毒治疗效果不确切，而且治疗周期长，治疗成本高，患者难以长期坚持治疗等。

随着人们对乙型肝炎认识的不断深入，抗病毒适应证也逐渐拓宽。而在ALT正常的非活动性HBV携带者治疗的特定适应证方面各大指南也存在着差异。2017年欧洲肝病学会指南建议只要年龄>30岁便可以启动抗病毒治疗[2]；2018年美国指南建议只要符合年龄>40岁和有乙型肝炎肝硬化/肝癌家族史中的一项即开始抗病毒治疗[3]。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》建议有肝硬化/肝癌家族史并且年龄>30岁的HBV DNA阳性、ALT持续正常的慢性HBV感染者进行抗病毒治疗[4]。对于ALT正常的非活动性HBV感染者是否要接受抗病毒治疗以及抗病毒治疗启动时机的选择已经成为临床诊疗中亟需解决的问题。

ALT水平并不能完全反映肝组织炎症及纤维化程度，ALT水平正常同样存在疾病进展风险。在免疫耐受期仍可发生跟免疫清除期相当的组织学活动和HBV特异性免疫反应，即使在ALT持续正常的患者中，也可能存在明显的肝脏炎症坏死和/或纤维化。印度一项纳入189例ALT水平持续正常HBV感染者的研究[5]，长期随访发现仍有很大比例存在炎症活动，其中73例HBeAg阳性ALT持续正常的患者，行肝活检发现40%的患者表现出明显的肝纤维化。韩国一项包括900例ALT正常、HBV DNA载量高的HBeAg阴性慢性HBV感染者的队列研究[6]发现，与接受治疗的活动期患者相比，未经治疗的ALT正常患者的肝细胞癌和死亡/移植风险更高。最近我国一项横断面研究[7]回顾性纳入了581例接受过肝活检且可检测到HBV DNA的CHB患者，其中179例患者ALT处于正常水平，在ALT正常的患者中，仍有很大比例存在显著肝组织炎症。一项研究[8]表明，处于免疫耐受期患者仍有高水平的HBV DNA整合和克隆肝细胞扩增，表明这些患者仍有肝癌潜在发生风险。因此，对于ALT正常的非活动性HBV携带者，转氨酶水平不是评估疾病的可靠指标，部分患者即使转氨酶正常，但肝组织已有炎症活动，甚至存在明显纤维化，肝癌发生风险并不会因此而减少。

鉴于ALT水平与肝脏炎症、纤维化程度的不一致，对于ALT正常的非活动性HBV携带者应重新考虑治疗干预的时机，以尽量减少对肝细胞的进一步损伤。病毒复制与肝硬化、肝细胞癌发生风险密切相关，早期抗病毒干预可能会降低患者肝纤维化和疾病进展的风险。我国台湾地区的REVEAL队列研究[9]，共入组3653例HBV感染者，平均随访11.4年，发现随着HBV病毒载量的升高，发生肝硬化、肝细胞癌风险也随之增加，即使低病毒载量的CHB患者仍然存在发展为肝硬化和肝癌的风险。Kim等[10]最近的一项研究表明，与使用抗病毒治疗的患者相比，未治疗的免疫耐受期的患者发生肝细胞癌、死亡或肝移植的风险增加。韩国的一项针对ALT正常、HBeAg阳性CHB患者的研究[11]发现，抗病毒治疗组的肝细胞癌及肝硬化发生风险显著降低(危险比分别为0.234和0.235)。因此，早期抗病毒治疗可以减缓HBV感染对肝组织的损伤，从而延缓疾病进展，避免肝脏不良事件发生。

目前对于ALT正常的慢性HBV感染者长期预后尚无一致的意见，不少研究认为此类患者仍有很大风险进展至肝细胞癌[6,8,12]。然而，也有研究[13-14]报道了相互矛盾的结果，即免疫耐受期CHB患者发生肝细胞癌的风险极低。ALT正常的非活动性慢性HBV感染者抗病毒治疗能否改变其长远预后目前尚存在一定的争议，亟需高质量的循证医学证据。关于此类患者开展随机对照的研究已经开展。中山大学附属第三医院感染科目前正在开展一项关于ALT正常的慢性HBV感染者的随机对照研究，相关的研究方案已经发表[15]。

关于ALT正常的慢性HBV感染者治疗方案的选择研究数据有限。我国香港中文大学的一项入组126例患者为期192周的多中心随机对照研究[16]发现，富马酸替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)联合恩曲他滨治疗成人HBV免疫耐受期患者的病毒学应答率为75.8%，明显高于TDF单药组。一项针对儿童免疫耐受期的开放标签随机对照研究[17]纳入69例患者，以 2∶1随机分配到治疗组和对照组，治疗组患者接受IFNα单药治疗或连续接受IFN单药治疗、IFN和拉米夫定(lamivudine，LAM)联合治疗以及单独LAM 治疗，随访96周，结果提示，采用IFN和LAM的序贯联合抗病毒治疗可显著改善免疫耐受期儿童慢性HBV感染者血清HBV DNA、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率。另一项旨在评估聚乙二醇化干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)作为非活性HBsAg携带者的治疗选择的可行性和安全性的研究[18]发现，PEG-IFNα-2a单药或者联合ADF治疗96周时HBV DNA阴转率100%，HBsAg阴转率44.7%，HBsAg转换率38.3%，因此，基于PEG-IFNα-2a的治疗可达到较高的HBsAg清除率和血清转化率，且对于非活动性HBsAg携带者而言，治疗相对安全。另外，也有单用核苷(酸)类似物治疗的研究，国内两项关于ALT正常、HBV DNA阳性的CHB患者的小样本研究[19-20]发现，接受TDF或者丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide，TAF)抗病毒治疗均取得很好的病毒学应答率。ALT正常的慢性HBV感染者治疗方案的选择仍需进一步探索。

2 潜在肾损伤人群的抗病毒治疗

有研究[21]指出，多种核苷(酸)类似物长期治疗均会导致肾功能的下降。对于合并肾损伤或者合并肾损伤危险因素的人群来说，合理使用抗病毒药物尤为重要。慢性HBV感染本身会使慢性肾脏疾病的发生风险增加[22]，而核苷(酸)类似物一般都从肾脏代谢，因此对肾功能的影响不可忽视。三种一线核苷(酸)类似物在肾脏安全性方面也存在不一致的意见。Cai等[23]报道TDF和恩替卡韦(entecavir，ETV)的耐受性普遍良好，常见不良事件相似，TDF组和ETV组观察期间估计的肾小球滤过率(eGFR)无明显波动；López Centeno等[24]报道，治疗48周后，TDF组有19.4%的患者eGFR <60 mL·min-1·1.73 m-2, ETV组为15.6%，两者无显著性差异。作为一种替诺福韦(tenofovir，TFV)新的前药，TAF具有强效、靶向肝的特点，其血浆稳定性高，潜在副作用的可能性小，从而可减少肾脏不良事件的发生[25]。来自Ⅲ期临床试验的数据表明，与TDF相比，TAF导致eGFR和骨密度的降低更少[26]。国外研究[27]表明，TAF显著提高了病毒清除能力，而对肾功能没有负面影响。有研究[28]显示，存在肾脏合并症的患者在TDF治疗期间肾功能严重恶化，在改用TAF后继续恶化，但是程度小得多。在eGFR>50 mL/min的患者中，长期使用TDF发生的肾脏指标的不良变化在患者转向TAF时很大程度上是可逆的[29]。尽管人们普遍认为TAF比TDF更安全，但是，在一项旨在比较不同核苷(酸)类似物治疗过程中不良事件发生情况的Meta分析[30]发现，虽然TDF组患者的肾小球滤过率降低更多，但是TDF和TAF这两种药物在升高血清肌酐方面无显著性差异，并且TAF在所有核苷(酸)类似物中表现出最高的不良事件(adverse events，AE)发生密度(1.14 AE/治疗患者)。TAF使用的时间短，使用的人数也远远少于ETV和TDF，而且在真实世界的临床实践中，由于患者没有像临床试验一样按照严格的纳入和排除标准进行筛选，且可能存在其他合并症，因此，TAF长远的疗效和安全性仍有待进一步验证。

目前CHB患者表现为年龄更大，合并症更多，慢性肾脏病发病率高于普通人群[31]。未经治疗的CHB患者也有很大风险进展至慢性肾脏病，核苷(酸)类似物治疗更是与慢性肾脏疾病、骨质疏松或者骨折的发生具有显著相关性，其肾毒性问题需高度重视。因此，CHB患者在选择抗病毒治疗用药时，首先需要充分了解他们是否存在肾脏受损的危险因素，以尽可能避免药物治疗带来的肾脏副作用。CHB患者无论是否接受核苷(酸)类似物治疗，都应定期监测肾功能，对于具有高血压、糖尿病、已存在的肾损伤或伴随的肾毒性药物等肾毒性危险因素的患者来说尤其重要。从现有证据来看，TAF、ETV对肾功能影响较小，对广大潜在或者伴有肾损伤风险的CHB患者来说可能是很好的选择。

3 合并高脂血症、心血管疾病人群的抗病毒治疗

血脂异常可增加慢性疾病的发病率，导致患者的生活质量和生存率受到影响。长期血脂升高可能产生不良后果，包括代谢综合征、2型糖尿病以及心血管疾病的发展和进展。另外，作为高代谢的一个危险因素，血脂异常导致肝癌发生的风险增加[32]。既往研究[33]表明，TDF有降脂作用，类似于他汀类效应，但是具体机制不清楚。改良后产生的TAF这种效应的减弱使得患者血脂受到影响，这已经在艾滋病人群的应用中得到证实。在CHB患者中，TAF上市前3期临床研究[26]结果提示，相比于TDF治疗后空腹血脂中位水平下降，TAF组空腹血脂中位水平变化较小；与TDF组相比，虽然TAF治疗的患者中发生空腹低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高到三级及以上水平(≥300 mg/dL)的比例更高，但是从48周延长疗程至96周LDL-C升高到三级及以上水平的患者比例变化不大，并且，TAF治疗CHB出现的血脂异常患者大多数在基线时便存在血脂异常情况。另一项存在低病毒血症的ETV治疗CHB患者转换TAF的研究也发现，虽然TAF治疗导致空腹LDL-C、空腹葡萄糖和尿葡萄糖增加，但增加是轻度而且是暂时的，通常发生在已经存在高脂血症或基线血脂水平升高的患者[34]。在一项针对耐药CHB患者转换为TAF的随机对照研究[35]中，与基线相比，治疗48周时，转换TAF治疗的患者总胆固醇、LDL-C和HDL-C水平的平均增加值显著高于继续TDF组，总胆固醇与HDL-C的比值在两组治疗中均略有下降，无显著差异。笔者团队一项三种核苷酸类似物治疗CHB的头对头前瞻性临床研究[36]对CHB患者TAF抗病毒前后血脂的变化情况做了分析，结果发现TAF治疗48周会引起某些血脂的代谢异常，会引起空腹甘油三酯和总胆固醇平均水平的升高，但对LDL-C影响较小。这种血脂升高效应的临床相关性尚不清楚，有待更长时间的随访以确定这种影响是否会导致心血管疾病的风险增加。临床医生在选择抗HBV药物追求病毒学应答率以及生化反应率的同时，应该尽可能平衡安全性，最大限度地减少药物不良反应的发生。基于TDF的他汀类降血脂效应，对于基线存在血脂异常的患者，如无合并肾损伤危险因素，TDF可能是个优选的方案；在使用TAF抗HBV治疗时应关注患者有无发生血脂异常的风险因素，对于肥胖、吸烟、高血压和血脂异常等引起心血管疾病风险因素者应谨慎选择抗病毒药物，以降低CHB人群的心血管疾病发生风险。

综上，对于ALT正常的非活动性HBV携带者应重新考虑治疗干预的时机，不同人群进行抗HBV治疗的药物选择存在着很大的差异，临床医生应针对不同人群的特点合理选择抗病毒药物，个体化用药，尽可能规避药物不良反应，使患者能够得到最大获益。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明:张烨琼负责文章撰写；罗秋敏、王璐负责文献检索；彭亮负责文章修改及审校；高志良负责文章整体指导。