扶正抗癌方联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌Meta分析

陈继欣 陈淑琪 吴万垠

(广州中医药大学 1第二临床医学院，广东 广州 510405；2青蒿研究中心；3广东省中医院肿瘤科)

2018年全球肺癌新发患者人数达2 093 876例，死亡患者人数达1 761 007例〔1〕。在肺癌的分类中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占4/5，主要包括腺癌、鳞癌及大细胞肺癌等〔2，3〕。近些年来，借助基因检测指导靶向药物选择的治疗方法得到了广大患者的青睐。吉非替尼作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的典型代表，在NSCLC的治疗中占据重要地位。然而，EGFR-TKI类药物也存在耐药、不良反应等缺点，亟待解决〔4〕。中医对肺癌的认识由来尚矣，早在几千年前《难经》和《黄帝内经》中，就有记载“肺积”“息贲”等与肺癌相似的病名〔5〕。祖国医学认为，肺癌发病乃因脏腑、气血亏虚，加之痰、瘀等邪毒侵扰，久羁不去，凝聚肺部所致〔6，7〕。扶正抗癌方乃察肺癌之根本，博各家之所长，经临床反复验证后，总结而成的中医经验方。近些年来，本团队围绕该命题开展了不少基础研究和临床试验，均证实了扶正抗癌方对吉非替尼具有增加疗效、减缓毒副反应的作用〔8〕。遗憾的是，目前尚缺少充足的循证医学证据。本研究拟通过Meta分析的方法评价关于扶正抗癌方联合吉非替尼治疗NSCLC的临床随机对照试验(RCT)。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型 以国内外公开发表的相关RCT文献为研究基础，纳入的研究不考虑是否设盲。此外，RCT文献的语言种类仅局限于中文和英文，其来源不限定国家与地区。

1.1.2研究对象 凡经病理确诊属于NSCLC的患者均可纳入，其年龄、性别不限。

1.1.3干预措施 试验组均以扶正抗癌方+吉非替尼为干预手段，而对照组则以吉非替尼为单一干预手段(吉非替尼的规格、用量、生产厂家不限)。保证扶正抗癌方为唯一变量。

1.1.4结局指标 纳入RCTs涉及的结局指标有：①客观缓解率(ORR)；②疾病控制率(DCR)；③无进展生存期(mPFS)；④中位生存时间(MST)；⑤皮疹发生率；⑥腹泻发生率；⑦口腔黏膜炎。疗效判定可参照WHO〔9〕或RECIST〔10〕的评价标准。

1.2排除标准 ①非RCT，如病例队列研究、综述、病例报告等；②干预措施非扶正抗癌方，如扶正抑瘤方、祛邪扶正方等；③未设对照组或采用自身对照的研究；④无效资料、统计方法及研究指标结果含糊、结局指标数据难以提取、多次发表的文献。

1.3检索策略 用计算机检索网络数据库，外文文献主要来源于PubMed、Web of science、The Cochrane library及EMBASE，中文文献则来源于万方、CBM、CNKI及VIP。检索时间限定为自建库至2019年9月28日，并追踪索查纳入随机对照试验的参考文献。经多次预检索，反复推敲验证，最终确定中文检索词为“扶正抗癌方”“吉非替尼”“易瑞沙”“酪氨酸激酶抑制剂”“靶向治疗”等，而英文检索词确定“Fuzheng Kang′ai”“Fuzheng Kangai”“Gefitinib”“Tyrosine Kinase Inhibitor”等。中文检索式确定为(“扶正抗癌方”)AND(“吉非替尼”OR“易瑞沙”OR“酪氨酸激酶抑制”OR“靶向治疗”)；而英文检索式确定为(“Fuzheng Kang′ai” OR “Fuzheng Kangai”)AND(“Gefitinib” OR “Tyrosine Kinase Inhibitor”)。检索时，根据不同数据库的特点，首选主题词+自由词的方式进行检索。最后收集所有目标RCTs。

1.4资料提取 两位评价者首先在不沟通的情况下，分别以既定的纳入标准和排除标准为依据，各自按照预定的操作流程筛选出目标文献，并记录相关数据。最后两位评价者相互验证对方筛选结果。当结果难以定夺时，交由第三方研究人员裁定结果。最后第三方研究人员核实查证相关数据资料，以防出错。其中，用微软公司研发的 Excel办公软件对纳入文献的基本资料进行管理和提取，基本资料提取项目包括：①第一作者姓名及年份、具体的随机分组方式、基线水平是否可比等；②试验组和对照组的各自例数及分别所采取的干预手段；③疗效(ORR、DCR)比较、生存期(mPFS、MST)比较、不良反应发生率比较(皮疹、腹泻、口腔黏膜炎)等多个结局指标。④改良JADAD评分。

1.5文献质量评价 纳入文献的方法学质量主要运用两套体系进行评价。一套是由第5.1.0版的Cochrane Handbook推荐使用的偏倚风险评价标准，即对纳入RCT的随机序列的生成情况、是否进行分配隐藏、是否实施盲法等7个方面分别进行评价，每个方面可评价为“低风险”“不清楚”和“高风险”三者之一，最后以偏倚风险图的形式呈现评价结果。另一套则是改良Jadad量表的评价标准，主要从4个方面来进行评价，评价项目及标准如下：对随机序列的生成情况是否合理，随机序列的生成情况是否合理，是否运用随机化隐藏3个方面均可分别评价为合理、不清楚、不合理，分别赋分为2、1、0分，而对于是否有记录在试验过程中试验对象脱落或退出情况方面则可评价为有描述、未描述，分别赋分为1、0分。综合上述，改良Jadad量表总分为7分，<4分者被判定为低质量RCT，≥4分者被判定为高质量RCT。

1.6统计学分析 采用Review Manager5.3软件进行数据分析。首先，针对不同的变量，使用的统计量不同。相对危险度(RR)可作为二分类变量资料指标分析的统计量，而加权均数(WMD)则适合作为连续性变量资料指标分析的统计量，两者均给出相应的95%CI。此外，对相关研究对象的数据进行χ2检验，观察分析其是否存在异质性，固定效应模型(FEM)适用于不存在异质性(即P>0.05，I2<50%)的资料进行数据合并分析，随机效应模型(REM)则适用于存在异质性(即P≤0.05，I2≥50%)的资料，在进行数据合并分析的同时，应谨慎阐述分析结果。值得注意的是，并非数据均能进行合并分析，一旦因某些原因使数据无法进行合并分析时选用描述性分析。敏感性分析：分析某一纳入RCT缺少对其他纳入RCT合并效应量的影响程度及纳入RCT合并分析的结果可靠程度。发表偏倚：通过运用Review manager5.3绘制倒漏斗图，对研究对象的数据分布情况进行定性分析以判断纳入文献有无潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1检索结果及纳入研究试验的基本特征 电子数据库共检出168篇文献(CNKI 47篇、VIP 11篇、万方80篇、CBM 11篇、PubMed 5篇、Web of science 9篇、EM BASE 1篇、The Cochrane library 4篇)以题录的形式，从各数据库中导出，并导入Note Express中进行管理。筛选步骤如下：①去重：剔除108篇；②经题目和摘要筛选：剔除42篇；③全文筛选：剔除11篇。若对准备纳入的随机对照试验存疑，则以电话或邮件形式联系作者以准确掌握文献报道的内容。最终本研究纳入了7项RCTs，总共553例患者，基线水平均可比。见表1。

表1 纳入研究试验的基本信息

2.2纳入研究试验的方法学质量评价结果 在纳入的7项RCTs中，仅有3项〔11，16，17〕提及运用随机数字表法来进行分组，余未提及具体的分组方式。另外，6项均未提及有无分配隐藏及盲法的实施与否，其中仅有1项〔11〕提及运用不透明信封的方式进行分配隐藏。7项中仅有2项〔11，17〕报道不完全结局情况及原因。而在改良Jadad评分方面，根据前述评分规则，有5项研究〔12～16〕被评为低质量RCT，有2项研究〔8，14〕被评为高质量RCT。见图1。

图1 纳入文献的方法学质量评价结果

2.3Meta分析结果

2.3.1疗效(ORR、DCR)比较 7项〔11～17〕RCTs(共553例患者)均报道了西医疗效。在ORR方面，经异质性检验，其分析结果表明，7项RCTs具有同质性(P=0.96，I2=0%)，因此运用FEM进行后续的数据合并分析。Meta分析结果显示，ORR的合并分析效应为〔RR=1.22，95%CI(1.06～1.41)，P=0.007〕，说明扶正抗癌方+吉非替尼的ORR明显优于单用吉非替尼；此外，在DCR方面，经异质性检验，其分析结果表明，这7项RCTs具有同质性(P=0.92，I2=0%)，因此运用FEM进行后续的数据合并分析。Meta分析结果显示，DCR的合并分析效应为〔RR=1.16，95%CI(1.06～1.26)，P=0.000 7〕，说明扶正抗癌方+吉非替尼的DCR明显优于单用吉非替尼。见图2。

图2 扶正抗癌方联合吉非替尼与单用吉非替尼治疗NSCLC比较疗效的Meta分析

2.3.2生存期(mPFS、MST)比较 3项〔11、12、17〕RCTs均报道了生存期，但其中1项〔12〕RCT数据无法提取，故只纳入2项RCTs(共130例患者)。在中位mPFS方面，经异质性检验，其分析结果表明，这2项RCT具有异质性(P<0.001，I2=99%)，因此运用REM进行后续的数据合并分析。Meta分析结果显示，mPFS的合并分析效应为〔WMD=3.24，95%CI(1.58～4.91)，P=0.000 1〕。在MST方面，经异质性检验，其分析结果表明，这2项RCTs具有异质性(P<0.001，I2=95%)，因此运用REM进行后续的数据合并分析。Meta分析结果显示，MST的合并分析效应为〔WMD=3.40，95%CI(3.01～3.79)，P<0.000 01〕。见图3。

图3 扶正抗癌方联合吉非替尼与单用吉非替尼治疗NSCLC比较生存期的Meta分析

2.3.3不良反应发生率比较 在皮疹发生率方面，7项〔11～17〕RCTs均报道了皮疹发生率，经异质性检验，表明这7项RCT具有同质性(P=0.80，I2=0%)，因此运用FEM进行后续的数据合并分析。皮疹发生率的合并分析效应为〔RR=0.66，95%CI(0.53～0.81)，P<0.001〕，说明扶正抗癌方+吉非替尼的皮疹发生率明显低于单用吉非替尼；在腹泻发生率方面，7项〔11～17〕RCTs均报道了腹泻发生率。经异质性检验，表明这7项RCT具有同质性(P=0.89，I2=0%)，因此运用FEM进行后续的数据合并分析。腹泻发生率的合并分析效应为〔RR=0.45，95%CI(0.31～0.66)，P<0.001〕，说明扶正抗癌方+吉非替尼的腹泻发生率明显低于单用吉非替尼；在口腔黏膜炎发生率方面，4项〔11，12，15，17〕RCTs(共281例患者)均报道了口腔黏膜炎发生率，经异质性检验，表明这4项RCT具有同质性(P=0.96，I2=0%)，因此运用FEM进行后续的数据合并分析。口腔黏膜炎发生率的合并分析效应为〔RR=0.46，95%CI(0.18～1.18)，P>0.05〕，说明扶正抗癌方+吉非替尼的口腔黏膜炎发生率与吉非替尼相当。见图4。

图4 扶正抗癌方联合吉非替尼与单用吉非替尼治疗NSCLC比较不良反应发生率的Meta分析

2.4敏感性分析 选取ORR和DCR为研究对象，对纳入的7项RCTs采取依次删除其中一项后重新进行Meta分析，最后将7个Meta分析结果进行敏感性分析。所有结果有统计学意义(P<0.05)。各项RR值波动不大反映出同质性较好，提示Meta分析结果较稳定，见表2。

表2 扶正抗癌方联合吉非替尼治疗NSCLC疗效的敏感性分析

2.5发表偏倚 把ORR和DCR作为参考指标，由于样本量较少，不能进行定量分析，故进行倒漏斗图定性分析，见图5。由图可知，代表DCR的点均匀聚集在中上部，ORR的点大部分均匀分布在中部，个别偏离中线。由于纳入研究数量较少，无法显示95%的可信区间线，故尚不能排除发表偏倚。

图5 扶正抗癌方联合吉非替尼治疗NSCLC疗效的漏斗图

3 讨 论

一直以来，NSCLC的治疗以化疗为主。后来人们发现，对表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的NSCLC化疗效果欠佳。随着分子技术的快速发展，靶向药物开始走上舞台〔18〕。吉非替尼作为第一代TKI药物，主要针对EGFR基因的第19外显子缺失突变〔19〕。循证医学证据表明〔20～22〕，吉非替尼与化疗相比，具有提高疗效、毒副反应相对偏轻的优点。遗憾的是，即使吉非替尼治疗起效，多数患者也会在服药后半年至1年内出现程度不一的耐药反应，其耐药的发生可归咎于T790基因突变、c-MET基因扩增等〔4，23〕。然而，研究表明，扶正抗癌方通过调控黏蛋白(MUC)1〔24〕、下调P-EGFR、蛋白激酶B(AKT)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)、P-ERK表达〔25〕、调控间质上皮转化因子/磷脂酰肌醇3-激酶(MET/PI3K)通路〔26〕、间质表皮转化因子受体(c-MET)通路〔27〕等延缓吉非替尼耐药。此外，通过中药的加减，能针对吉非替尼不同的毒副反应发挥功效〔28～30〕，因此，扶正抗癌方联合吉非替尼治疗NSCLC是中西医结合的一次重要尝试。陈昌明等〔31〕和史国军等〔32〕曾对中医药联合吉非替尼治疗NSCLC进行Meta分析，但在二者的纳入文献中，只纳入了1篇与扶正抗癌方相关的临床研究，其结果无法为中医专方扶正抗癌方联合吉非替尼治疗NSCLC提供循证医学证据。因此，本研究的开展具有一定的研究意义。

本研究的Meta分析结果表明：在治疗NSCLC方面，扶正抗癌方联合吉非替尼比单纯运用吉非替尼治疗更具优势。但鉴于本研究所纳入RCT的整体方法学质量评价不高，纳入样本量相对较少，故本研究结论为临床治疗提供依据的可靠程度还有待提高，扶正抗癌方+吉非替尼治疗NSCLC的有效性仍需要严谨的大样本、多中心RCT来验证。

局限性：①纳入文献的方法学质量评价结果不理想，部分质量水平较低。所有纳入RCTs中，仅1项提及运用具体的分配隐藏设计，均未提及盲法实施与否。此外，大部分RCTs对所使用的随机分配方法描述不充分，会导致一定的偏倚产生。②纳入文献的样本量相对较少，使循证依据相对薄弱。③部分文献数据残缺或资料类型不符，无法进行有效的提取分析。