新诊断2型糖尿病伴肥胖患者五种血清脂肪因子水平和腹部脂肪水平变化及相关性分析*

张晓乐 刘春燕 白 宁 李 颖 毛春谱

近年来，有关数据显示我国人均寿命增长，老龄化社会逐步形成，伴随而来的是糖尿病患病率逐年升高，糖尿病已成为我国乃至全球重要的公共卫生问题，对经济发展产生重要影响[1]。流行病学研究显示社区居民新诊断糖尿病发病率为10.87%[2]。新诊断2型糖尿病(T2DM)指的是1年之内明确诊断T2DM患者，且未采用口服降糖药或接受胰岛素治疗。T2DM发病机制尚未明确，Meta分析[3]提示肥胖患者内脏脂肪与胰岛素抵抗、高血压和高脂血症等代谢综合征密切相关。而T2DM也是造成腹型肥胖、心血管疾病的诱因之一。近年来，脂肪组织已被证实具有内分泌功能，可以合成释放脂肪因子调控体内糖脂能量代谢和氧化应激损伤等[4]。一些脂肪因子被证实也参与肥胖人群胰岛素抵抗的病理过程，是T2DM发生发展的独立危险因子[5]。因此，T2DM患者内脏脂肪与脂肪因子之间的关系值得研究，而目前针对新诊断T2DM肥胖人群的相关报道较少。为了排除降糖治疗本身对于脂肪因子的干扰，本研究针对新诊断T2DM伴肥胖人群，比较丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin, VAS)、脂联素(Adiponectin, APN)、脂肪素(Apelin-13，APE)、白脂素(Asprosin，ASP)和网膜素-1(Omentin-1, OMEN)五种经典的脂肪因子与腹部内脏脂肪的内在关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

连续性纳入2019-06—2020-12于本院门诊或住院发现的108例肥胖新诊断T2DM患者(新诊断T2DM组)，纳入标准包括：(1)年龄18-60岁；(2)T2DM诊断参考中华医学会糖尿病学分会制定的中国T2DM防治指南(2017年版)[6]；(3)1年之内明确诊断T2DM，且未口服降糖药或接受胰岛素治疗；(4)体重指数BMI≥28kg/m2；排除标准：(1)严重肝肾功能不全和自身免疫疾病；(2)长期卧床；(3)开腹手术患者；(4)近三个月应用减肥类药物史，或甲状腺激素、生长激素、糖皮质激素、性激素等激素类药物史；(5)妊娠；(6)合并恶性肿瘤。另纳入70例年龄和体重相符的非糖尿病体检者作为对照组。对照组与新诊断T2DM组一般资料见表1，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过本院伦理委员会审批，所有入选患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 脂肪因子检测

本研究所有纳入对象于入组时留取空腹肘静脉血约10ml，在4℃、3 000转/min 离心20min，分离上清液置于-80℃冰箱待检测。采用ELISA检测试剂盒(上海酶联，VAS、APN、APE、ASP和OMEN的货号分别是：ml063208、ml061301、ml057482、ml061342和ml037672)检测脂肪因子水平，所有操作按仪器和试剂盒说明书进行。

1.3 超声腹部脂肪检测

包括内脏脂肪组织(Visceral Adipose Tissue，VAT)和皮下脂肪组织(Subcutaneous Adipose Tissue，SAT)检测。所有受检者在空腹4h后进行超声评估。采用飞利浦多功能彩超诊断仪 SONOS 5500进行评估，选用高分辨率7.5MHz直线探头，于脐上5cm，测量SAT，测量范围从真皮后线到腹壁肌层以外。随后改为2.5MHz凸阵探头，于同一位置，测量平静呼吸末腹直肌内缘到大动脉前壁的距离，即为VAT。每位受检者连续测量三次，取平均值。

1.4 内脏脂肪指数(VAI)计算

计算公式参照Amato等[7]设计的中国VAI方案，男性：VAI=-267.93+0.68×年龄+0.03×BMI+4.00×腰围+22.00×lg(甘油三酯)-16.32×高密度脂蛋白；女性：VAI=-187.32+1.71×年龄+4.23×BMI+1.12×腰围+39.76×lg(甘油三酯)-11.66×高密度脂蛋白。

1.5 统计学处理

2 结 果

2.1 两组循环脂肪因子和腹部脂肪水平比较

新诊断T2DM组患者APN和OMEN水平均明显低于对照组，而VAS、APE、ASP和VAT水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，两组间VAI和SAT水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2和图1、图2。

表2 两组患者循环脂肪因子和腹部脂肪比较

(女性，50岁，BMI 32.6kg/m2, VAT=38.0mm, SAT=17.3mm)

2.2 相关性分析

如表3所示，通过Pearson相关性分析比较新诊断T2DM患者VAT与脂肪因子、VAI和SAT之间的关系，可见相关系数r波动在-0.283到0.412之间，其中VAT与APE的相关系数最大(r=0.412，P<0.01)。通过偏相关分析，调整年龄和调整年龄+BMI后，可见VAT与APE的相关系数最大(r调整年龄=0.425，P<0.01；r调整年龄+BMI=0.372，P<0.01)。

表3 VAT与脂肪因子、VAI、SAT的相关性分析

3 讨 论

T2DM 是由环境、基因及内分泌等多种因素引起的一种病理状态，其中肥胖是IR和T2DM的共同危险因素。脂肪组织已被证实属于内分泌器官，可以合成和分泌脂肪因子，影响体内生理和病理生理代谢过程。APN和OMEN均为保护性的脂肪因子，其中APN是最早发现的脂肪因子之一，在调节能量代谢稳态中发挥保护作用；OMEN主要表达于网膜脂肪组织，可通过活化丝/苏氨酸蛋白激酶磷酸化，促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取，从而增加胰岛素敏感性，改善IR。本文结果显示新诊断肥胖T2DM患者血清APN和OMEN水平均降低，与李娜等[8]和武少华等[9]结果一致，本研究与之不同点在于前述研究分析的是体重正常的T2DM患者，而本研究则是新诊断T2DM肥胖人群。

本研究还发现新诊断T2DM伴肥胖人群血清VAS、APE和ASP明显升高。VAS属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员，最早于2005年从腹型肥胖T2DM大鼠模型的白色脂肪中发现。对于VAS来说，基础实验研究和临床研究结论相反，体外实验证实VAS可通过改善动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的功能及血管炎性状态，发挥抗动脉粥样硬化作用，进而对T2DM大血管病变起保护作用[10]。而临床试验中，包括本课题组前期研究在内的多项研究均发现肥胖T2DM患者VAS水平明显升高，与HOMA-IR呈正相关，胰岛β细胞功能呈负相关[11-13]。这可能与由于肥胖状态下，VAS过量释放有关。ASP最早发现于先天性局部脂肪营养不良的新生儿型早衰综合征患儿体内白色脂肪组织，是一种促炎类脂肪因子[14]。临床研究发现新诊断T2DM患者循环VAS明显升高，与胰岛素抵抗程度呈正相关[15]。本研究结果与之相符，但进一步分析了肥胖新诊断T2DM患者VAS水平改变，进一步丰富了该结论。

本研究结果中，值得注意的是肥胖新诊断T2DM患者较对照组肥胖患者中APE的水平差异最大。而本研究重点分析腹部脂肪情况，引入VAT、SAT和VAI三组评价腹部脂肪的指标，结果发现肥胖新诊断T2DM患者VAT高于对照组肥胖患者，而SAT和VAI之间无差异。同时，相关性分析提示APE与VAT之间的相关性最大。这说明肥胖状态下APE异常升高进一步加重IR，造成糖代谢异常。而腹部内脏脂肪的堆积，进一步造成循环APE水平的剧烈升高。APE最早从牛胃分泌物中提取纯化，是一种血管紧张素受体AT1相关受体蛋白的内源性配体，APE有多个亚型，本研究选择的apelin-13是活性最强的亚型[16]。临床研究发现肥胖患者APE水平升高，而肥胖T2DM患者循环APE升高更为剧烈，且与血糖、血脂和IR呈正相关[17]。相比于以往研究糖尿病患者脂肪因子与内脏脂肪的其他研究，本研究与其的区别之处主要是针对肥胖新诊断T2DM患者，将5种脂肪因子进行集中分析，比较水平差异，以及与内脏脂肪指标(VAT、SAT和VAI)之间的相关性。但单中心、样本量偏少，缺乏随访结果等是本研究的不足之处。后续还需纳入长病程T2DM 患者，分析血清脂肪因子在疾病进展中的相关作用及机制。

综上所述，本研究针对108例新诊断T2DM合并肥胖患者进行比较5种脂肪因子与内脏脂肪之间的差异与联系分析，结果发现新诊断T2DM伴肥胖患者血清脂肪因子水平和VAT水平均明显升高，其中脂肪因子APE与VAT最为相关。

◀