来氟米特联合吗替麦考酚酯对狼疮性肾炎患者免疫学指标的影响*

康敬敬 郭二呢 王文静 张同静 李艳宾 郭 林

1 中国人民解放军联勤保障部队第988医院肾病风湿科，河南省焦作市 454003； 2 焦作市第一人民医院肾内科

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)的严重并发症，以血尿、蛋白尿、肾功能异常为主要临床表现，可累及多个器官和系统，有进展为终末期肾病的可能，威胁患者生命安全[1]。目前临床治疗LN多采用环磷酰胺(CTX)冲击治疗，但其作为烷化剂的一种，可诱发染色体变异，易发生骨髓抑制、感染及性腺毒性等不良反应，对于某些顽固性LN的效果不佳[2]。来氟米特(LEF)、吗替麦考酚酯(MMF)均属免疫抑制剂，前者具有抗增生活性，可减少激素长期使用引发的不良反应；后者则具有抑制免疫激活、防止肾小球硬化等效果[3-4]。鉴于此，本研究予以LN患者LEF联合MMF多靶点治疗，并观察其对免疫学指标的影响，旨在为临床用药提供借鉴，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月—2020年3月我院收治的LN患者78例，按随机数表法分为两组，每组39例。观察组年龄20～45岁，平均年龄(29.84±3.49)岁；男4例，女35例；病程3～16个月，平均病程(11.23±3.08)年。对照组年龄18～49岁，平均年龄(30.02±3.37)岁；男6例，女33例；病程2～21年，平均病程(11.34±3.12)年。研究获伦理委员会批准。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准 (1)纳入标准：①经病理活检确诊为LN，病理类型为Ⅲ型、Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型；②尿蛋白≥1g/24h，白细胞>5个/HP，狼疮活动指数评分≥10分；③年龄≥18岁，签署知情同意书。(2)排除标准：①近3个月内接受CTX、LEF、MMF治疗；②肝功能异常；③合并严重中枢神经系统感染；④中性粒细胞计数<1×103/μl，肾小球滤过率≤30ml/(min·1.73m2)；⑤精神异常；⑥妊娠及哺乳期女性。

1.3 方法 两组均接受起始剂量为500mg的甲基泼尼松龙(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020824，规格：5ml∶125mg)冲击治疗，3d后口服0.5mg/(kg·d)维持治疗4周，随后每周减量10%～20%至5～7.5mg/d维持。在此基础上予以对照组CTX(吉林海通制药有限公司，国药准字H22024086，规格：每片含环磷酰胺50mg，人参茎叶总皂苷50mg)冲击治疗，冲击剂量0.8～1.0g，加入250ml的生理盐水后静滴，0.4～0.6g/次，2次/月，给药2个月后改为1.0g/次，1次/月，共治疗9个月。观察组予以MMF(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031277，规格：0.5g)口服，0.25g/次，2次/d；LEF(常州华生制药有限公司，国药准字H20090330，规格：10mg)口服，20mg/次，1次/d，3个月后改为10mg/次，1次/d。治疗期间定期检查肝功能、血常规，患者如有AST、ALT超过基线2倍、血清肌酐超过正常范围25%、血白细胞降低至正常值下限、严重不良反应发生，则将免疫抑制剂减量或停用。

1.4 观察指标 (1)临床疗效：以治疗9个月后体征与临床症状完全消失，肾功能正常，尿沉渣红细胞正常，尿蛋白定量<0.4g/24h，血清蛋白>35g/L，无管型尿或白细胞尿为完全缓解；体征与临床症状有一定程度改善，肾功能有所好转，蛋白尿、血尿减少幅度>50% 为部分缓解；未达上述标准为无效。总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。(2)免疫学指标：治疗前、治疗9个月后的抗双链DNA(抗ds-DNA)、抗核抗体(ANA)、血清补体C3及C4水平，其中抗ds-DNA用Far法测定、 ANA用间接免疫荧光法测定，补体C3及C4用免疫比浊法检测。(3)安全性：记录两组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.186，P=0.023<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效对比[n(%)]

2.2 免疫学指标 治疗后，观察组抗ds-DNA阳性、ANA阳性率较对照组低，C3、C4水平较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、表3。

表2 两组抗ds-DNA阳性、ANA阳性率对比[n(%)]

表3 两组C3、C4水平对比

2.3 安全性 观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.446,P=0.035<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况对比[n(%)]

3 讨论

SLE是慢性系统性自身免疫性疾病，免疫复合物沉积引致肾脏损伤是其主要病理机制，LN是LSE患者的常见、严重并发症，该类患者的治疗难度较大，预后不佳。研究表明[5-6]，LN持续进展可导致终末期肾脏病，患者仅能依靠肾移植和透析维持生命，故而积极治疗、延缓LN进展有着极为重要的意义。免疫抑制剂联合泼尼松是临床治疗LN的常用手段，CTX即是一线免疫抑制剂，其主要作用于定向干细胞，可起到细胞增殖分化的抑制作用进而影响效应细胞，因而作用较为缓慢，同时有着较高的性腺毒性、易导致染色体变异而导致淋巴癌及膀胱癌等[7]。

多靶点治疗是目前治疗LN的热点所在，李莉等[8]研究表明激素联合免疫抑制剂多靶点治疗LN可有效改善患者的免疫功能，效果确切。本研究结果表明，在甲基泼尼松龙冲击治疗的基础上予以LN患者MMF联合LEF治疗可取得明显优于CTX冲击治疗的疗效，可有效改善患者肝功能与免疫功能，与上述研究结果一致。MMF属麦考酚酸2-乙基脂类衍生物，在肾移植排斥反应等治疗中有着确切效果，其能抑制鸟嘌呤核苷酸合成、B细胞及T细胞的增殖，减低自身抗体与抗DNA抗体的生成，从而降低循环免疫复合物水平，减轻免疫复合物沉积所造成的肾损伤；同时MMF的性腺毒性较小，且不会抑制大部分非淋巴细胞，骨髓及肝肾等不良反应少[9]。LEF属新型抗炎及免疫抑制药物，可降低二氢乳酸脱氢酶活性以减少嘧啶的合成；阻滞活化的B淋巴细胞与T淋巴细胞于G1/S交界期或S期，减轻淋巴细胞所介导的细胞免疫，而正常细胞的功能可经由旁路途径获得的嘧啶维持；同时可对核因子KB的转化与活化形成抑制，减少IL-2与TGF-α的表达，并可抑制特异性及非特异性淋巴T细胞的活化[10]。免疫抑制剂治疗过程中的不良反应是临床关注的重点之一，本研究结果表明，观察组不良反应发生率显著低于对照组，提示LEF联合MMF的安全性较好。分析原因可能与使用大剂量MP冲击治疗3d，可有效抑制免疫反应与炎性反应，后改为口服维持治疗，能够有效减少激素用量，从而减低激素所引发的不良反应风险。本研究中两组发生感染、白细胞下降等，经保肝、口服升白片等对症处理后均得到有效缓解，无一例因不良反应而退出治疗。本研究的不足之处在于未进行长期随访观察，在治疗后未进行肾活检，同时因样本量较少而无法分析不同病理类型LN的治疗效果，因而后续可进行大样本、多中心研究以进一步分析LEF、MMF治疗LN的联合作用机制与安全性。

综上所述，LEF、MMF联合多靶点治疗LN的效果优于CTX，可有效改善患者免疫功能与肾功能，且用药安全性、患者耐受性较好，值得推广应用。