肺癌靶向治疗致自身免疫性疾病相关间质性肺疾病进展两例并文献复习

李欣 唐小葵

在晚期非小细胞肺癌的治疗中，靶向治疗是有特定驱动基因突变患者的一线方案，但靶向治疗存在诱发间质性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)风险，约为0.4%～6.0%。本文报道了我科收治的两例自身免疫性疾病相关间质性肺疾病(autoimmune diseases-related interstitial lung disease，AID-ILD)合并肺癌患者。一例为显微镜下多血管炎相关间质性肺疾病(Microscopic polyangiitis withinterstitial lung disease，MPA-ILD)，一例为自身免疫特征的间质性肺炎(Interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)，均在肺癌靶向治疗后发生ILD进展。结合文献进行综合分析，发现并发或既往存在ILD的患者，靶向治疗后发生药物相关性间质性肺疾病(Drug-induced interstitial lung disease，DILD)的风险是4～20倍。本文报道两例AID-ILD合并肺癌患者在接受靶向治疗后ILD进展的病例并进行文献复习，旨在总结两例患者的诊治经验，以期重视ILD的诊治。

病例资料

病例1 患者男，68岁，有吸烟40余年，因“胸部CT发现右肺结节2月余”于2020年6月12日入院。查体：T 36 ℃，P 102次/分，R 20次/分，BP 139/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。双下肺闻及散在湿啰音及少许爆裂音，无关节变形、肌肉、耳、鼻、皮肤改变等。

我院门诊胸部CT示右肺结节影伴纵隔淋巴结肿大、双肺间质性改变(2021年5月21日，图1～3)。于2020年06月16日行CT引导下右肺结节经皮穿刺肺活检术，病理示：非小细胞肺癌。完善头颅CT、腹部彩超、全身骨显像行全身评估，未见异常。肺功能检查：FEV1/FVC 63%，FEV1实测/预计85%，FVC实测/预计109%，DLCOS实测/预计23%，提示轻度阻塞性通气功能障碍，弥散功能重度下降。实验室检查：核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)1：10，抗髓过氧化物酶抗体68.7AU/mL，抗核抗体(ANA)1 ∶100(颗粒型)，ESR 99 mm/h，肌酐91 umol/L，尿蛋白+，尿隐血3+，尿红细胞605个/μL，类风湿因子(RF)、抗ENA抗体、肌炎抗体阴性。诊断：MPA-ILD(结合ANCA阳性、间质性肺疾病、蛋白尿、血尿，达到临床诊断)合并右肺非小细胞肺癌伴纵隔淋巴结转移，T1N2M0，IIIA期，体能状态(performance status，PS)评分2分。

图1～3 使用克唑替尼前查胸部CT，右肺中叶外侧段不规则结节，伴纵隔淋巴结肿大；双下肺多发网格状、磨玻璃影

患者肺功能差，无法耐受手术。治疗予以口服泼尼松片40 mg/d，患者考虑环磷酰胺可能诱发肿瘤进展，拒绝使用。在“多西他赛100 mg联合奈达铂120 mg”方案化疗一疗程后，基因检测结果示ALK基因突变阳性，患者于2020年8月2日开始口服克唑替尼250 mg，每日两次，服用该药后出现腹泻、纳差、尿量减少。17天后因“咳嗽、咳痰、呼吸困难加重4天”再次入院。入院后停用克唑替尼，复查肌酐492 μmol/L，ESR 74 mm/h，复查胸部CT示右肺结节较前缩小，双肺间质性病变较前明显加重(2020年8月26日，图4、5)。ILD加重考虑克唑替尼不良反应，血管炎活动、化疗副作用不能除外。治疗方案调整为甲强龙40mg/d联合免疫球蛋白20 mg/d×5 d静脉滴注抗炎及抗感染，考虑环磷酰胺有诱发感染及肿瘤进展风险，患者家属拒绝。治疗后查胸部CT示双肺间质性病变减少(2020年9月8日，图6、7)。由于患者MPA-ILD合并肺癌并出现继发感染，予以有创机械通气、血液滤过、抗感染等治疗，于2020年9月14日死亡，死亡原因脓毒性休克。

图4～5 使用克唑替尼11天且停用13天后，胸部CT提示，右肺中叶外侧段不规则结节较前缩小；双肺网格状影及磨玻璃影较前增多

图6～7 停用克唑替尼22天且激素联合免疫球蛋白治疗后，胸部CT提示，右肺结节较前无明显改变；双肺间质炎症较前有好转

病例2 患者男，61岁，有吸烟史20余年，因“左侧胸痛2月余”于2020年3月12日入院。查体：T 36.5℃，P 74次/分，R 21次/分，BP 148/93 mmHg。无关节变形、晨僵等。

入院胸部CT示左肺上叶块影伴左侧肺门淋巴结增大(2020年3月13日，图8、9)，双肺轻度肺间质性改变。患者痰中找到腺癌细胞，基因检测提示EGFR基因19-Del突变。全身骨显像提示左侧3～4肋骨腋段放射性增多，头颅及腹部增强CT未见异常。双肺轻度间质性改变，未进一步筛查免疫相关指标，未服用药物。诊断：左肺腺癌伴肺门淋巴结、肋骨转移，T4N2M1c，IVB期，PS评分2分。患者出院后长期口服吉非替尼250 mg/d，每两月于门诊复查胸部CT。肺癌疗效评价为疾病稳定，随访过程未关注肺部间质病变。

2020年8月患者喘累、咳嗽、咳痰、胸痛加重，伴右肘关节疼痛。2020年9月复查胸部CT示左肺上叶及左侧肺门块影范围均扩大，肺部间质性病变加重(2020年9月3日，图10、11)。于2020年10月16日再次入院，行支气管镜检查，气管镜灌洗液找到腺癌细胞，再次行基因检测，未检测到EGFR基因突变。肺功能检查：FEV1/FVC 102%，FVC实测/预计48%，DLCOS实测/预计23%，RV%/TLC 156%，提示重度限制性通气功能障碍，残气功能占肺总量明显增高，弥散功能重度下降。实验室检查：RF 71.1 IU/mL，抗环瓜氨酸肽抗体301.65 U/mL，抗角蛋白抗体1 ∶10，ANA 1 ∶100(高尔基体型)，抗RO-52抗体阳性，ESR120 mm/h。抗ENA抗体、ANCA阴性。结合患者右肘关节疼痛、ILD及自身免疫指标升高，诊断IPAF。治疗上停用吉非替尼，静脉滴注甲强龙40 mg/12 h。患者拒绝继续治疗，于出院1月余后死亡。

图8～9 使用吉非替尼前查胸部CT，左肺上叶胸膜下块影伴左侧肺门淋巴结肿大；双肺底网状影

图10～11 使用吉非替尼5余月后，胸部CT提示，左肺上叶胸膜下块影及左侧肺门肿大淋巴结，范围均扩大；双肺散在斑片影、网状影，较前增多

讨 论

不同种类的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)及间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI) 在全球范围致DILD的总体发病率(如表1)所示。

表1 不同EGFR-TKI及ALK-TKI致DILD的发生率

目前大多数的大规模临床试验都将合并ILD的肺癌患者排除在外，在此我们总结了国内外探讨肺癌靶向治疗致DILD的危险因素的临床研究。以“吉非替尼”，“厄洛替尼”，“克唑替尼”，“间质性肺疾病”，“危险因素”等及相应的英文词汇为关键词，在中国知网、万方、维普、PubMed等数据库进行检索。检索到符合条件的临床研究有8项(已排除样本量较少的两项)，并对中位发病时间、DILD的发病率及危险因素进行总结(见表2)。在日本地区总体人群中，DILD的发生率在1.0%～5.9%，明显高于全球范围的总体发生率，这可能与遗传易感性相关。而有ILD基础的患者靶向治疗后，DILD的发生率为10.6%～30.0%，明显高于日本地区总体人群DILD的发生率。且8项研究都表明了并发或既往ILD是靶向治疗后发生DILD的危险因素，因此有ILD基础的患者应当谨慎选择靶向治疗。

表2 关于肺癌靶向治疗致DILD危险因素的研究

本文所报道病例的特殊之处在于存在自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AID)基础，进一步检索了国内外关于AID-ILD合并肺癌的相关的研究，未检索到任何文献，目前对该类患者的诊疗缺乏研究。AID与恶性肿瘤存在复杂的相互关系，AID患者合并恶性肿瘤风险增加，同样的，恶性肿瘤可能引起自身免疫紊乱从而诱导AID发生[18]。并且，与未合并ILD的患者相比，有ILD基础的患者，患肺癌的风险更高[19]。针对AID-ILD合并肺癌患者的治疗，糖皮质激素及免疫抑制剂作为AID-ILD的基础治疗用药，存在诱发肺癌进展、感染等风险；而晚期肺癌的传统的放疗、化疗及新兴的靶向、免疫治疗，均存在诱导ILD加重的风险[20]，该类患者的治疗难度大，目前治疗上尚未提出循证学证据。

综上所述，DILD是肺癌患者在靶向治疗过程中的重要不良反应，与更高的死亡率相关。因此，不只关注肺癌治疗，还应当重视ILD的诊治，警惕ILD急性加重。目前AID-ILD总体治疗仍是以激素及免疫抑制剂治疗为基础，抗纤维化药物的作用仍在探索中[20]。对于有ILD基础、吸烟史等的高危患者应当慎用靶向治疗，并且在使用过程中密切观察，在发生或高度怀疑ILD急性加重时，立即停药并使用糖皮质激素，关于靶向药物是否再启用，需综合考虑ILD的严重程度和其他治疗的可用性而定[21]。目前缺乏AID-ILD合并肺癌患者的相关研究，将来仍需要更多的研究探索其治疗方式。