中药外敷联合抗生素治疗下肢丹毒的Meta及试验序贯分析

周淑怡，黎颖娴，卢蔚起，赵先明

丹毒是由溶血性链球菌致病并累及真皮浅层淋巴管的感染，临床表现为局限性皮肤鲜红色斑片，伴肿胀、灼热、疼痛感，好发于颜面部和下肢。西医治疗丹毒的方法主要是抗生素联合硫酸镁溶液湿敷消肿抗炎。由于抗生素滥用而出现耐药情况，使抗生素治疗丹毒后期容易出现红肿褪之不尽的“僵化”现象，导致丹毒反复发作，迁延难愈，易发展成难治性的“象皮肿”。近年来，不少研究均表明中药外敷治疗下肢丹毒具有成本低、操作简便、疗效好、安全性高的优点，但因样本量不足尚欠缺循证医学的证据[1-2]。因此，笔者对中药外敷联合抗生素治疗下肢丹毒作Meta 分析，并通过试验序贯分析（TSA）调整随机误差和估算有效结论的最低样本量[3]，以为临床诊疗提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网（CNKI）、维普(VIP)、万方（Wangfang）、Web of Science、PubMed 及Embase 等数据库中关于中药外敷治疗下肢丹毒的文献。中文检索词：下肢丹毒/网状淋巴管炎、中药/中医、贴/敷/溻渍/箍围/外用等。英语检索lower limb erysipelas/reticular lymphangitis,Chinese herbal medicine/Traditional Chinese Medicine/TCM 等。检索时间为2011 年1 月—2021 年7 月。

1.2 文献纳入标准 1)公开发表的随机对照试验（RCT），有描述随机分组，语种为中文或英文。2)研究对象：受试者符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中的下肢丹毒相关诊断标准，且受试者的年龄、性别和种族不限。3)干预措施：治疗组采取中药外敷+抗生素联合西医常规护理；对照组仅采取抗生素联合西医常规护理(如合并足癣患者加用抗真菌药物，合并糖尿病患者予以控制血糖等)。4)结局指标：至少包含以下其中一项：临床疗效，治愈、疼痛缓解及肿胀缓解时间，证候积分（如肤色、肤温、肿胀、疼痛、活动情况）、实验室指标，如白细胞计数（WBC）、中性粒细胞数目（NEUT）、C 反应蛋白（CRP）等。

1.3 文献排除标准 1)非随机对照试验、病案报道、综述、会议论文、动物实验。2)一稿多投、重复发表的文献。3)无法获取全文或完整数据的、统计方法错误的文献。4)治疗组和（或）对照组同时合并针灸、拔罐、穴位贴敷、中药内服或如红外线照射、微波等西医物理治疗。

1.4 文献筛选及资料提取 由2 名研究者根据要求独立筛选文献，交叉核对，如有分歧，则与第三者共同讨论决定。资料提取内容包括文献第一作者、发表年份，两组的基线情况、干预措施、病例数目、疗程、结局指标、不良反应等。

1.5 质量评价 按照Cochrane 系统评价手册 5.1.0中的偏倚风险评价标准对文献进行评价，包括随机序列产生，分配隐藏情况，盲法的实施，结局数据的完整性，选择性报道，其他偏倚来源。按要求做出低风险（low risk）、不清楚（unclear）、高风险（high risk）的判断。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。二分类变量资料采用相对危险度（RR）进行分析；连续性变量采用均方差（MD）或标准化数差（SMD）进行分析。二者均计算出95%可信区间，P＜0.05 为差异有统计学意义。若检验结果为I2≤50%，具有同质性，采用固定效应模型进行分析，反之则采用随机效应模型。发表偏倚采取漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 经初步检索共获得305 篇相关文献，去重后阅读题目及摘要后初步纳入93 篇；阅读全文后排除文献77 篇，最终共纳入16 篇中文文献。共涉及1 165 例例患者，治疗组582 例，对照组583 例，所有研究均报道了各组基线资料无显著差异，具有可比性。文献基本特征见表1。

表1 16 篇文献的基本特征

2.2 纳入文献质量评价 15 项研究中有6项[1,8-9,15-16,18-19]报告了随机序列的产生方法，其中4 项[1,9,15-16]采取了随机数字表法分组，1 项[8]按照住院号尾号的单、双号分组，1 项[18]按照就诊顺序分组，余研究[5-7,10-14,17,19]仅在文章中提及“随机”，未描述具体方法。所有研究均未提及分配隐藏及结局评估的盲法，且无法对受试者及研究者实施盲法。3 篇文献[12,14,17]报告了随访情况。2 项研究[13,19]中仅描述1 周治愈率无描述其他疗效具体人数，2 项研究[15-16]未描述临床症状积分的各小项具体得分。所有研究无报告脱落和失访病例；均未描述研究大纲，选择性发表是否存在未知；其他偏倚来源信息未知，见图1。

图1 中药外敷联合抗生素治疗下肢丹毒纳入文献偏倚风险分析

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 临床有效率 共纳入14 篇文献[1,5-12,14-18]，采用随机效应模型（P=0.005，I2=56%），因异质性较大，分析原始文献后发现2 项研究[7,9]中治疗组及对照组的有效率均为100%，排除后采取固定效应模型（P=0.13，I2=33%）行Meta 分析显示，中药外敷在提高下肢丹毒患者的临床疗效方面优于对照组[RR=1.15,95%CI（1.11,1.21），P<0.001]，见图2。

图2 临床有效率Meta 分析森林图（敏感性分析后）

2.3.2 治愈时间 共纳入6 篇文献[1,7,9,12-13,19]行Meta 分析，采用随机效应模型(P<0.001，I2=91%)；仔细阅读原始文献后，按照不同计量单位（或云南白药与否）分组进行亚组分析，结果显示无论在非云南白药组[SMD=-1.84,95%CI（-2.46,-1.23），P<0.001]或云南白药组[SMD=-4.30,95%CI（-4.91,-3.68），P<0.001]中，中药外敷在缩短下肢丹毒患者的治愈时间方面均优于对照组，见图3。

图3 治愈时间Meta 分析森林图

2.3.3 患肢疼痛缓解时间 共纳入5 篇文献[10-13,19]，采用固定效应模型（P=0.98，I2=0%），Meta 分析结果显示：中药外敷在促进疼痛缓解方面优于对照组[SMD=-5.18,95%CI（-5.69,-4.67），P<0.001]。

2.3.4 患肢肿胀缓解时间 共纳入3 篇文献[10-12]，采用固定效应模型（P=1.00，I2=0%），Meta 分析结果显示：中药外敷在促进患肢肿胀缓解方面优于对照组[SMD=-2.03,95%CI（-2.45,-1.61），P<0.001]。

2.3.5 治疗后WBC 共纳入3 篇文献[15-16,18]，采用固定效应模型（P=0.16，I2=46%）。Meta 分析结果显示：中药外敷在降低下肢丹毒患者白细胞数目方面优于对照组[SMD=-0.81,95%CI（-1.10,-0.53），P<0.001]。

2.3.6 治疗后CRP 共纳入2 篇文献[15,18]，其中赵伟丽[18]研究测量的是超敏C 反应蛋白，采用固定效应模型（P=0.59，I2=0%）。Meta 分析结果显示：中药外敷在降低下肢丹毒患者CRP 方面优于对照组[SMD=-1.01,95%CI（-1.39,-0.63），P<0.001]。

2.3.7 治疗后NEUT 共纳入2 篇文献[16,18]，采用固定效应模型（P=0.32，I2=0%）。Meta 分析结果显示：中药外敷在降低下肢丹毒患者NEUT 方面优于对照组[MD=-1.66,95%CI（-2.22,-1.10），P<0.001]。

2.3.8 安全性及其余结局指标 有2 篇文献[9,17]报道两组均未出现严重不良反应，有3 篇文献[12,14,17]报告了随访复发或并发症的情况，均表明治疗组复发率较对照组低。余结局指标因涉及文献较少，文献异质性大，不予Meta 分析。

2.3.7 发表偏倚检测 对治愈率进行漏斗图绘制，结果显示分布不对称，本次纳入的文献存在一定的发表性偏倚，见图4。

图4 有效率漏斗图

2.3.8 试验序贯分析（TSA） 在TSA 0.9 软件上设置Ι 型错误α ＝0.05，Π 型错误β=0.1，样本量为期望信息值（RIS），对含有效率指标的文献行TSA 分析。累计的Z 值在纳入第3 个研究时，均已穿过传统界值及TSA 界值，并且于第10 个研究后穿过RIS，这表明纳入的总样本量已达Meta分析所需样本量。综上可说明中药外敷联合抗生素治疗下肢丹毒疗效确切，结论可排除假阳性可能，见图5。

图5 有效率的试验序贯分析

3 讨论

3.1 中药外敷治疗下肢丹毒的疗效 本次Meta分析研究表明了中药外敷联合抗生素对比仅用抗生素治疗下肢丹毒的临床疗效显著，并且在缩短治疗时间、缓解患肢疼痛及肿胀、降低炎症指标（WBC、CRP、NEUT）的方面具有优势，且不良反应较少，随访复发率较低。

3.2 中药外敷治疗下肢丹毒的治则 现代医学一般仅采取抗生素治疗下肢丹毒，但易产生耐药性而使疗程后期出现迁延难愈、反复发作的情况，继而发展至淋巴水肿而形成“象皮肿”[20]。而中医学认为下肢丹毒的病因归于3 点[9]：内因为血热内蕴，火毒内扰，外因为风、湿、热邪侵犯人体，郁结于内，诱因为外伤致皮肤破损或湿疹、足癣来犯，入络入血上延致病；日久便会气血瘀滞，经络阻塞，遂致患肢红肿热痛，活动不利。因此清热解毒、利湿活血是其急性期的主要治疗原则。外治之理即内治之理[21]。中药外敷治疗下肢丹毒方法灵活多样，它具有直达病灶、复发率低、不良反应少、操作简便、患者接受程度高的优势[1]。在抗生素使用的基础上，利用中药煎汤、研粉、制膏，并通过贴敷、箍围、溻渍等外敷相关疗法可使具有清热燥湿解毒、活血散肿止痛功效的中药直接作用于患处皮肤，增加局部药物浓度，加快药物渗透吸收，从而使患处皮肤渗液减少；同时能减轻皮肤因炎症引起的灼热感;还能影响末梢神经的敏感性，抑制病理性冲动而起镇痛作用[22-23]。当中尤其以溻渍最为突出，能够促进患肢气血流转，使病邪排出。研究也表明，中药溻渍通过湿热作用能够改善血管微循环和淋巴管的通透性，并且能增强细胞免疫力而有扶正驱邪之效[24]。

3.3 局限性 本研究尚存一定的局限性：1）多数研究虽提及随机，但未报道具体方法，且均未涉及盲法。2）各研究未描述是否对样本量进行估算，样本量可能不足。3）文献的时间跨度较短；全是中文文献，可能存在选择偏倚。4）结局指标中主观判断成分较多且标准各异，影响结论的严谨性和客观性。5）仅少数研究报道了不良反应和随访情况，难以客观评估中药外敷联合抗生素治疗下肢丹毒的安全性以及远期疗效。

3.4 展望 中药外敷联合抗生素治疗下肢丹毒具有良好的疗效。既往研究[25]也表明中药外敷广泛应用于痈、疽、疔、疖、镰疮等皮肤与软组织的感染，具有消散红肿热痛、病灶吸收、生肌修复的作用。需要注意的一点是中医学讲究整体辨证论治，目前临床上对下肢丹毒的辨证多以局部辨证为主。孙俊超[26]对下肢丹毒进行了阴阳辨证分期，建议初期阳证时使用金黄膏，中期半阴半阳证时使用冲和膏，后期阴证时使用温药。针对不同分期、病机、症状采取不同的中药外敷的同期对照研究仍然比较少。另外就药物浓度和溶剂的选择、贴敷温度、持续时间以及疗程的要求尚无统一规范的要求，上述因素对中药外敷治疗下肢丹毒的疗效的影响尚不明确，仍需要后续研究进一步验证。

综上所述，中药外敷联合抗生素治疗下肢丹毒具有良好的疗效，弥补单一抗生素治疗的不足，但因纳入样本量不足及文献质量一般的原因，未来需要开展更多高质量、多中心、大样本，严谨的RCT 进一步佐证。