气道压力释放通气对急性呼吸窘迫综合征患者呼吸机相关性肺损伤的影响

李 瑞，李 琴，王玉珠，田 佳，徐志育，韩 伟

机械通气对急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）患者是一把双刃剑，如果使用不当，会导致呼吸机相关性肺损伤（Ventilator-Induced Lung Injury，VILI），因此临床上常常通过调节呼吸机模式或参数使VILI最小化，进而降低ARDS的病死率[1]。由于ARDS患者肺泡内皮细胞及上皮细胞的损伤、肺通透性升高、肺水肿及肺泡塌陷，正常潮气量通气会使受损的肺泡过度膨胀引起或加重VILI，所以，国内外学者推荐小潮气保护性通气（Low Tidal Volume Protective Ventilation，LTV）策略[2]。但LTV可能会造成小气道的闭合、进行性肺不张以及分泌物的潴留，亦可能引起或加重VILI，而且近年来很多临床资料显示LTV并未减少ARDS的病死率[3-4]。研究表明VILI主要是由局部肺张力过度增加引起的，特别是肺塌陷区域的潮汐式复张。因此，如果通气策略能够维持肺膨胀的稳定性和均匀性，肺泡动态应变将会减少，VILI则可能减少[5]。有研究证实，气道压力释放通气（Airway Pressure Release Ventilation，APRV）能减少机械通气时间及ICU住院时间[6]，可能通过较长时间高水平的气道正压以维持持续的肺开放，进而减少VILI、改善ARDS患者的预后，但其具体机制尚不清楚，且对VILI的影响鲜有报道。

肺表面活性蛋白D（Pulmonary Surfactant Protein D，SPD）、重组人晚期糖基化终末产物特异性受体（Soluble Receptor for Advanced Glycation End Products，sRAGE）常用来反应肺泡上皮细胞损伤程度，血管内皮生长因子（Vascular Endothlial Growth Factor，VEGF）、促 血 管 生 成 素-2（Angiopopietin-2，Ang-2）常用来反应内皮细胞损伤程度[7]。本试验通过测定支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF）及血清中的SP-D、sRAGE、VEGF和Ang-2的浓度变化，明确APRV与LTV对ARDS患者VILI影响的程度，为临床选择更为合适的机械通气治疗模式提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2018-01至2019-05入住深圳大学总医院及海南省人民医院重症医学科的机械通气的ARDS患者42例。

1.2入组标准 （1）年龄18～80岁；（2）入组时使用机械通气且时间小于48 h；（3）符合ARDS的柏林诊断标准[8]；（4）征得患者家属知情同意；（5）通过深圳大学总医院及海南省人民医院伦理委员会批准。

1.3排除标准 （1）慢性阻塞性肺疾病；（2）哮喘；（3）孕妇；（4）1月以内的不稳定心绞痛或心肌梗死；（5）预计机械通气时间小于48 h；（6）怀疑或确定存在颅内高压；（7）使用体外膜肺治疗；（8）严重血流动力学不稳定（去甲肾上腺素使用量≥1 ug/kg/min）。

1.4分组和机械通气参数设定 入选病例在干预治疗开始前均使用PB840呼吸机先予LTV 2～6 h作为平衡期，然后根据随机数字表法随机分为两组：A组（n=21）先予APRV通气24 h，随后转为LVT治疗24 h，B组（n=19）先予LTV 24 h，再转为APRV 24 h，其中入组21例患者中有2人因难治性低氧血症使用体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）及血流动力学严重不稳定被剔除。机械通气目标：维持气道平台压不超过30 cmH2O、PaO2为60～100 mmHg、动脉血PH≥7.25。

（1）LTV：通气模式设定为容量辅助-控制通气控制模式，初始潮气量6 ml/kg（预计体重），目标平台压≤30 cmH2O，否则可逐步减少潮气量至4 ml/kg，最高8 ml/kg；呼吸频率12～30次/分；根据急性呼吸窘迫综合征网络（Acute Respiratory Distress Syndrome Net，ARDSNet）中PEEP-FIO2表设定呼气末正压（Positive End Expiratory Pressure，PEEP）[9]。

（2）APRV：选择分组通气前平台压为高压Phigh，低压Plow设为0，高压相时间Thigh设为3.8 s～4.2 s，低压相时间Tlow设为呼气峰流速的40%～75%（0.4 s～1 s）；目标PaO2≥65 mmHg，否 则 增 加Phigh每 次2 cm H2O直 至30 cm H2O；若PaO2＞65 mmHg，逐渐下调Phigh，每次减少2 cm H2O。

1.5其他治疗方案 持续镇静镇痛，目标RASS（Richmond Agitation-Sedation Scale）评分为-2～-1分。如果患者氧合指数（PaO2/FIO2）＜100 mmHg超过12 h，可使用肺复张、俯卧位通气、肌松剂等其他支持措施；出现难治性低氧血症（FIO2100%，PaO2＜55 mmHg）、难治性气胸（胸腔导管有活动性漏气，持续性皮下肺气肿）、难治性呼吸性酸中毒（pH＜7.15）时由主管医生决定是否使用体外膜肺治疗。

1.6数据监测与收集 搜集干预治疗开始前急性生理和慢性健康状况（Actue Physiology and Chronic Health Evaluation-II，APACHE-II）评分、序贯器官衰竭评分（sequential Organ Faliure Asessment，SOFA）、Murray急性肺损伤评分；并于治疗0 h、24 h、48 h时检测：（1）呼吸力学指标：气道峰压Ppeak、平均气道压Pmean、平台压Pplat；（2）动脉血气分析PH、二氧化碳分压PCO2、PaO2/FIO2；（3）留取全血10 ml；（4）采用mini-Bronchoalveolar lavage（mBAL）法行支气管肺泡灌洗[10]，留取BALF，若出现恶性心律失常、SPO2＜92%，则不予支气管肺泡灌洗。

1.7检测方法 于干预治疗0 h、24 h、48 h时抽取所有患者空腹静脉血、动脉血，并收集BALF标本，离心取上清液，-80℃保存。VEGF、sRAGE、SP-D和Ang-2检测试剂盒均购于深圳某公司，ELISA法检测步骤严格按照试剂盒使用说明书进行。

1.8样本量估算 使用PASS 15.0软件的两独立样本t检验样本量估算模块，设置α=0.05，β=0.10，设置2组等样本量，参考文献设置A组、B组的VEGF、sRAGE、SP-D和Ang-2表达水平，经计算得出研究需要的样本量为30例，即每组n=15，设置失访率为20%，经计算得出每组最小样本量为19例。

1.9统计分析 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（±SD）描述，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用例数（百分比）描述，组间比较采用Pearsonχ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。重复测量资料比较采用重复测量资料方差分析，比较两组间差异；并采用两组间多重比较方法，比较特定时间点两组间差异。

2 结 果

2.1一般情况及基线资料 本研究共纳入42例病人，每组21例，B组中因难治性低氧使用ECMO及血流动力学严重不稳定剔除2人，故B组19例纳入最终统计学范畴。病因包括肺炎、创伤、胰腺炎、腹腔感染等，肺内源性（肺炎）ARDS中A组6例（21%），B组5例（26%）。两 组 患 者年龄、性别、体重指数、ICU潴留时间、入组时PaO2/FIO2、APACHE-II评分、SOFA、Murray急性肺损伤评分之间差异均无统计学意义，P＞0.05，见表1。

表1 两组患者的基线资料比较

2.2氧合及呼吸力学 机械通气后24 h、48 h，两组PaO2/FIO2、PaCO2的差异均无计学意义（P＞0.05）；气道平均压在APRV时与LTV时差异也无计学意义P＞0.05，因为APRV设置的气道峰压为LTV的平台压，所以气道峰压在APRV时较LTV时低，P＜0.05，见表2。

表2 两组患者不同时间点的氧合及呼吸力学指标比较

2.3生物标记物

2.3.1BALF中SP-D、sRAGE、VEGF、Ang-2浓度变化BALF回收率为40%±10%。干预治疗24 h，A组APRV对比B组LTV，BALF中SP-D浓 度 较 高（t=2.460，P=0.019），sRAGE浓度较低（t=-2.168，P=0.036），而VEGF与Ang-2浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。干预治疗48 h时组内比较，即A组APRV转为LTV24小时后SP-D浓度较前下降（t=6.547，P＜0.001），而sRAGE浓度较前升高（t=-2.803，P=0.011）；B组LTV转 为APRV后SP-D浓 度 较 前 升 高（t=-3.650，P=0.002），而sRAGE浓度较前下降（t=-5.958，P＜0.001），VEGF、Ang-2浓度在转换通气模式后差异均无统计学意义，P＞0.05，见表3。其中在48 h内SP-D和sRAGE的变化趋势，见图1A和图1C。

表3 两组患者在BALF中不同时间点的生物标记物浓度比较（χ2±SD）

2.3.2血清SP-D、sRAGE、VEGF、Ang-2浓度变化 干预治疗24 h，A组APRV对比B组LTV时，血清SP-D浓度较 低（t=-5.945，P=0.000），sRAGE浓 度 较 低（t=-1.041，P=0.305），VEGF、Ang-2浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。干预治疗48 h时组内比较，即A组APRV转为LTV24 h后SP-D浓度较前升高（t=-8.052，P=0.000），sRAGE浓度较前升高（t=-3.597，P=0.002），VEGF、Ang-2浓度差异无统计学意义（P＞0.05）；B组LTV转为APRV后24 h血清中SP-D浓度较前下降（t=2.792，P=0.012），sRAGE浓度较前升高（t=3.269，P=0.004），VEGF、Ang-2指标的浓度差异无统计学意义，P＞0.05，见表4。其中在48 h内SP-D和sRAGE的变化趋势，见图1B和图1D。

图1 A组（先APRV24 h再LTV24 h）与B组（先LTV24 h再APRV4 h）血清与BALF中SP-D与sRAGE的变化趋势图

表4 两组患者在血清中不同时间点的生物标记物浓度比较（χ2±SD）

3 讨 论

不恰当的机械通气可能造成VILI，VILI可分为压力伤、剪切伤、容量伤、生物伤。ARDS时肺泡不均匀塌陷，肺泡表面活性物质减少，VILI会更容易发生。近年来有临床资料显示LTV并未减少ARDS的病死率[3-4]，其原因可能是LTV会造成小气道的闭合、进行性肺不张以及分泌物的潴留，亦可能引起或加重VILI。APRV通过持续较长时间的气道正压提供渐进而稳定的肺泡复张，并维持肺的开放，可能减轻压力伤及容积伤。另外，APRV可完全允许病人自主呼吸，减少重力依赖区肺泡塌陷，可能减轻剪切伤。Yoshiyasu等[11]的ARDS动物实验结果显示，APRV较LTV的BALF中炎症因子高迁移率族蛋白1的水平减低。笔者前期的研究结果也提示，ARPV较LTV减少了BALF中IL-6的水平[12]。近年有临床研究证明[13-14]，APRV可改善氧合及减少患者机械通气及ICU住院时间。结合本研究结果，推测APRV较LTV减少VILI可能是其减少机械通气时间的机制之一。

本试验通过测定血清及BALF中的SP-D、sRAGE、VEGF及Ang-2浓度变化，来评估ARDS患者两种通气模式下 VILI的严重程度。SP-D主要由肺泡II型上皮细胞合成和分泌，参与肺的主动免疫过程，可抑制肺的炎症。ARDS患者血清SP-D浓度上升，而BALF中SP-D浓度下降，推测是SP-D经由受损的肺泡壁入血所致[15]。SP-D可以反映肺泡上皮细胞损伤及肺泡膜通透性程度。研究报道，ARDS常规潮气量通气时较小潮气量通气血清SP-D升高，而且其还与机械通气时间、病死率相关[16-17]。sRAGE主要位于Ⅰ型肺泡上皮细胞的基底膜上，参与肺泡液的清除，ARDS时随着肺泡损伤，sRAGE释放到肺泡腔的量增加，血清及BALF中浓度均可增加，且与预后相关，可作为VILI相关生物标记物[18]。本试验中APRV通气较LTV24 h后BALF中SP-D浓度高、sRAGE低，转为LVT通气24 h后发生相反变化，提示相比LTV，APRV可减轻肺泡上皮细胞损伤程度。本试验中血清中SP-D在APRV期间减少，而宋邵华等[19]的研究显示APRV较LVT通气可改善氧合，但血清SP-D升高，原因可能是其APRV设置参数中的Pmean较LTV时高，氧合改善，但较高的Pmean可能加重肺损伤，SP-D相应升高。本试验APRV设置气道高压为LTV时的气道平台压水平，低于LTV时气道峰压，可能减轻压力伤，释放频率小于LTV的通气频率，可能减少剪切伤，所以APRV所造成的VILI较轻，血清SP-D及sRAGE较LTV减少。试验中氧合情况APRV较LTV无明显差异，原因可能一是两者的气道平均压去明显差异，二是试验通气观察时间尚短，未能体现ARPV长时间维持气道开放状态的优势。

VEGF是一种促血管生成蛋白，炎症时内皮细胞活化会引起VEGF分泌增加，肺是体内VEGF含量最高的组织，肺泡毛细血管膜损伤可导致VEGF大量释放进入体循环及肺泡液。Ang-2主要表达于血管内皮细胞，内皮细胞活化时其表达上调，主要引起毛细血管血管渗透性增加，有研究显示[20]，Ang-2浓度在高氧诱导的ARDS患者中BALF明显升高，且与肺外源性ARDS的预后相关[21]。本试验中血清及BALF中VEGF、Ang-2变化不明显，可能是因为VILI主要造成肺泡上皮细胞的损伤，而对血管内皮细胞损伤不明显，所以反应血管内皮损伤的VEGF及Ang-2变化不明显。

由于本研究样本量较少，观察时间亦较短，尚需多中心及大样本量研究进一步验证两种通气模式对ARDS病人VILI的影响。另外，本试验选用的检测指标不仅仅受到机械通气的影响，亦会受到机体炎症状态、镇静深度等的变化影响，有待更为深入及广泛的验证。

总之，本试验结果显示，保持同样氧合情况下，与LTV相比，APRV时BALF中SP-D浓度较高，sRAGE浓度较低，血清SP-D及sRAGE升高，提示APRV可能减少ARDS患者的VILI。