小剂量右美托咪定对老年髋部骨折术后血流动力学的影响

崔真，佟梦琦，于淼淼，白颖

(北京积水潭医院重症医学科，北京 100035)

老年髋部骨折是骨质疏松性骨折中一种常见类型[1]。随着人口老龄化加快，老年髋部骨折的发生率在全球呈现上升趋势[2]。老年髋部骨折患者由于处于高龄、卧床、失血、合并复杂基础疾病等特殊状态，极易出现谵妄[3]。

谵妄是一种以认知功能障碍、意识水平改变、注意力下降、精神活动减少和睡眠-觉醒周期紊乱为特点的急性中枢神经系统功能紊乱[4]。术后谵妄显著增加了围手术期并发症[5]。研究显示，右美托咪定相比其他镇静剂可以减少谵妄的发生[6]，但右美托咪定常会引起患者低血压和心动过缓等副作用[7]。老年髋部骨折患者血流动力学十分脆弱，在使用右美托咪定时更容易出现血流动力学波动，需要密切监护血流动力学参数。既往研究显示小剂量的右美托咪定可以减少重症医学科(intensive care unit，ICU)患者谵妄的发生，且和安慰剂相比没有明显增加低血压、心动过缓等副作用[8]。

但目前对于老年髋部骨折这个特殊群体，在使用小剂量右美托咪定后详细的血流动力学变化尚不清楚。本研究前瞻性纳入因髋部骨折接受手术后收治于ICU的老年患者，使用无创血流动力学监测手段，监测小剂量方案下右美托咪定对老年髋部骨折术后患者详细血流动力学参数的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用前瞻性随机对照的研究方法，选择2020年7月至2021年8月北京积水潭医院ICU收治的老年髋部骨折术后患者。本研究共评估了132名患者，18名患者因不符合纳入标准被排除，最终114例患者被纳入本研究。纳入标准：(1)年龄>75岁；(2)髋部骨折腰麻术后患者；(3)术后立即转入ICU进行监护。排除标准：(1)术前有精神分裂、癫痫、抑郁、帕金森、痴呆等精神系统疾病以及认知功能障碍；(2)术前昏迷或语言障碍无法进行交流；(3)术前左室射血分数<30%、病窦综合征、心动过缓(心率≤50次/min)、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞(不包括使用起搏器患者)等严重心律失常病史；(4)严重肝(Child-pugh分级C)、肾功能衰竭(术前需要肾脏替代治疗，或血肌酐和或尿素氮>1.5倍正常值上限)；(5)美国麻醉师协会分级(American society of anesthesiologists，ASA)4级或以上；(6)对盐酸右美托咪定成分过敏；(7)临终状态，预计术后难以存活超过24 h。

114例患者中男52例，女62例；年龄74～97岁，平均(87.5±6.8)岁。手术方式包括全髋关节置换术14例，半髋关节置换术24例，髓内针内固定术76例。114例患者随机分为右美组(每小时0.1 μg/kg)及对照组(0.9%盐水每小时0.025 mL/kg)。右美组56例，男25例，女31例；年龄74～96岁，平均(83.2±5.2)岁。对照组58例，男27例，女31例；年龄76～97岁，平均(84.4±6.8)岁。两组基线资料比较差异无统计学意义(见表1，见图1)。

表1 两组患者基线资料对比

图1 研究流程图

本研究符合医学伦理学标准，经北京积水潭医院伦理委员会批准实施(伦理批件号：202007-09)，所有入组患者均签署了知情同意书。

1.2 方法 (1)给药方案：右美组给予盐酸右美托咪定每小时0.1 μg/kg静脉泵入，对照组给予0.9%盐水每小时0.025 mL/kg静脉泵入。观察至次日8点并停药。(2)镇静及镇痛治疗：所有患者术中接受相同麻醉方案，并全部在术后ICU监测治疗期间使用静脉自控镇痛泵(patient-controlled analgesia，PCA)，PCA配方为舒芬太尼50 g、盐酸帕洛诺司琼0.5 mg、氟比洛芬酯200 mg。疼痛评分(numeric rating scale，NRS)维持在 0～3分，评分不达标时可加用镇痛药物(芬太尼)。应用规范的NRS和Richmond躁动-镇静评分(Richmond agitation-sedation scale，RASS)在患者入ICU后2 h、6 h、12 h、20 h进行评估，当患者躁动时可加用但不优先推荐镇静药物(咪达唑仑)。通过调节镇静药物剂量，将镇静深度维持于RASS为-2～1分。(3)谵妄的评估及治疗：使用ICU意识模糊评估量表(the confusion assessment method for intensive care unit，CAM-ICU)进行谵妄评估。对于严重躁动型谵妄(RASS≥3分)，可静脉注射氟哌定醇。(4)血流动力学监测：所有入组患者进入ICU后给予无创心排量监测仪(non-invasive cardiac output monitoring，NICOM)进行血流动力学监测，监测其心指数、每搏量指数、平均动脉压、收缩压、舒张压、心率、血乳酸。

1.3 评价指标 (1)血流动力学参数：包括心指数、每搏量指数、平均动脉压、收缩压、舒张压、心率、血乳酸。(2)心动过缓：定义为心率<55次/min，或当基础值<70次/min时下降超过20%；低血压：定义为收缩压<95 mm Hg，或当基础值<120 mm Hg时下降超过20%。心动过速：定义为心率>100次/min，或比基线增加超过20%。高血压：定义为收缩压>160 mm Hg，或比基线增加超过20%[8]。(3)预后、并发症及不良事件：谵妄发生率、住院死亡率、ICU住院时间、肺部感染、脑梗塞及心脏不良事件。

2 结 果

血流动力学参数方面，右美组和对照组在各时间点(0 h、2 h、4 h、6 h、12 h)的血流动力学参数进行对比，心指数(P=0.351)、每搏量指数(P=0.484)、平均动脉压(P=0.332)、收缩压(P=0.386)、舒张压(P=0.484)、心率(P=0.374)、血乳酸(P=0.997)的差异均无统计学意义(见图2～3)。右美组术后出现高血压的比例显著低于对照组(右美组17.9%，对照组41.3%，P=0.006)。右美组和对照组术后出现既定阈值的低血压(右美组21.4%，对照组15.5%，P=0.416)和心动过缓(右美组7.1%，对照组5.2%，P=0.962)的比例没有统计学差异(见表2)。右美组有2例患者需要持续输注低剂量去甲肾上腺素，适当扩容后去甲肾上腺素减停。

图2 右美组及对照组心指数、每搏量指数及血乳酸的对比

图3 右美组及对照组平均动脉压、收缩压、舒张压及心率的对比

入组患者共发生谵妄18例(15.8%)，其中右美组发生谵妄5例(8.9%)，对照组发生谵妄13例(22.4%)，两组间有统计学差异(P=0.048)。对照组意外拔管1例(桡动脉置管)。右美组ICU平均住院时间为18～33 h，中位时间为20 h；对照组ICU平均住院时间为分别为18～22 h，中位时间为为21 h；两组间差异无统计学意义(P=0.812)。两组患者在低氧血症、肺部感染、脑梗塞、心脏不良事件等方面差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 两组预后及并发症方面对比[例(%)]

在阿片类药物需求方面，两组患者均持续镇痛泵使用，在患者镇痛评分不达标时，对照组有18例患者额外追加了镇痛药物，分别为12例芬太尼，4例布托啡诺，2例瑞芬太尼。右美组有8例追加了镇痛药物，分别为5例芬太尼，2例布托啡诺，1例杜冷丁。

3 讨 论

老年髋部骨折术后谵妄发生率高达32.0%～53.3%[3]，找寻针对该人群行之有效的谵妄预防策略，具有重要的临床意义。右美托咪定作用于蓝斑核和脊髓的α-2肾上腺能受体，具有镇静、镇痛以及抗焦虑的作用。右美托咪定预防谵妄具有多种可能机制，如减少苯二氮卓类及阿片类药物用量、促进患者自然睡眠、抑制炎症因子等[9]。

常规剂量右美托咪定在镇静、镇痛、预防谵妄的同时对血压和心率均有一定的抑制作用，这限制了其在临床的应用[7]。近年来多项研究关注于小剂量右美托咪定(每小时0.1 μg/kg)的有效性及安全性。研究证明小剂量右美托咪定持续输入可以预防术后患者的谵妄，如对于非心脏术后的老年患者，可以降低谵妄的发生率[8]。心脏外科术后患者，小剂量右美组谵妄发生率低于咪达唑仑组及丙泊酚组[10]。本研究得到了类似的结果，小剂量右美托咪定组的谵妄发生率显著低于对照组，这验证了小剂量右美在老年髋部骨折患者群体中的有效性。本组患者谵妄的总体发生率较低(14.0%)，这可能与本院设置专门的老年髋部骨折病房，开设老年髋部骨折绿色通道以缩短手术等待时间，多科室协作管理，全流程疼痛管理等多种综合管理有关。

目前小剂量右美对于血流动力学影响的研究较少且结论尚有争议，如su等[8]的研究结果小剂量右美托咪定没有增加低血压和心动过缓的比例，而Chang等[11]的研究结果显示右美组在心率和MAP上显著低于丙泊酚组。老年髋部骨折患者是一个特殊的群体，具有超高龄(本研究患者平均年龄高达87.5岁)、合并多重而复杂的基础疾病的特点。维持稳定的血流动力学指标并提供足够的组织灌注是老年患者围手术期管理的核心任务之一。既往针对小剂量右美托咪定对血流动力学的影响仅限于血压、心率等基础指标，不能全面反映血流动力学的情况[8，10]。我们应用无创血流动力学监测手段，对于老年髋部骨折患者的血流动力学进行了密切的监护。结果显示，两组在各血流动力学指标上差异均无统计学意义，并且在既定阈值下严重的低血压(P=0.416)和心动过缓(P=0.962)的发生率也没有明显差异。说明在本组患者中应用小剂量的右美托咪定具有较好安全性，并不显著影响血流动力学参数。

右美托咪定可能对预防术后心动过速和高血压有临床益处，有两项研究报道右美托咪定具有血流动力学稳定作用，可减少术后心血管并发症[12-13]。本研究结果显示小剂量右美显著降低高血压发生率(P=0.006)，但没有降低心动过速的发生(P=0.820)。因此在具有高血压的老年髋部骨折患者中使用小剂量右美可能会更加获益。而老年髋部骨折术后的心动过速和贫血、容量缺失、疼痛、发热等多种因素相关，小剂量右美可能并不能改善其快速心率。

NICOM是基于生物电阻抗的无创血流动力学监测技术，通过分析经过胸腔内振荡电流相对位相的变化计算血流动力学参数[14-15]。NICOM具有无创、便捷的独特优越性。针对110例心脏术后患者的研究发现，NICOM与金标准(热稀释法)测量的CO有较好的相关性(r=0.82)[16]。此外，NICOM通过内置被动抬腿试验(passive leg raising，PLR)功能，还常在临床中用于预测患者的容量反应性。NICOM引导下的PLR对于75例心脏术后患者的液体反应性有较好预测价值，其预测500 mL补液试验引起的CO变化，敏感度和特异度分别为88%和100%[17]。本研究每例患者都进行了NICOM监测，但由于患者髋部骨折术后下肢受限，并没有进行标准的PLR实验。

本研究有几个不足之处：(1)出于便捷性和无创性的考虑，我们使用了与金标准有良好相关性的NICOM进行血流动力学参数采集，在今后的研究中，还需要进一步在合适患者群体中使用金标准(热稀释法)验证右美托咪定对于血流动力学的影响。(2)本研究未完成随访工作，在之后的研究中将继续对患者远期认知功能进行随访监测。(3)本研究纳入了转入ICU的相对病情较重的患者，在后续研究中，还需要进行普通病房老年髋部骨折患者右美托咪定对血流动力学的影响。

综上所述，对于ICU老年髋部骨折术后患者持续泵入小剂量右美托咪定(每小时0.1 μg/kg)，在有效降低谵妄发生率的同时，降低了术后高血压的发生率，且没有对血流动力学指标(心指数、每搏量指数、平均动脉压、收缩压、舒张压、心率、血乳酸)产生明显影响。