基于网络药理学和分子对接技术探讨巴戟天治疗类风湿性关节炎的作用机制

杨艳妮，袁培培，冯敖梓

基于网络药理学和分子对接技术探讨巴戟天治疗类风湿性关节炎的作用机制

杨艳妮1，袁培培2，冯敖梓3*

1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046 2.河南中医药大学药学院，河南 郑州 450046 3.暨南大学附属第一医院临床研究部，广东 广州 510000

采用网络药理学方法和分子对接技术，探讨巴戟天治疗类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的作用机制。通过TCMSP、GeneCards、OMIM、TTD以及String数据库获得巴戟天活性成分、作用靶点以及RA相关疾病靶点，采用Cytoscape 3.7.1软件绘制“化学成分-靶点-RA”网络图，采用String和DAVID数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）、基因本体（gene ontology，GO）功能及京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析，使用Chemdraw、PyMOL、AutoDock Tools软件以及RCSB PDB数据库对活性成分与关键靶点进行分子对接。共筛选出11个巴戟天活性成分和37个关键靶点，GO功能和KEGG通路富集分析显示巴戟天可能通过信号转导、RNA聚合酶II启动子的转录起始、蛋白质结合、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合等生物学过程，作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）、JAK2、半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、髓样细胞白血病蛋白1（myeloid cell leukemia 1，MCL1）等关键靶点的表达，进一步调控磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路、癌症信号通路、HTLV-1感染等信号通路，从而治疗RA。分子对接结果显示，巴戟天中活性成分与关键靶点间存在分子结合位点。巴戟天能够通过多成分、多靶点、多通路、多机制治疗RA。

巴戟天；类风湿性关节炎；网络药理学；分子对接；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；Janus激酶1；Janus激酶2；半胱氨酸蛋白酶-1；髓样细胞白血病蛋白1

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性的自身免疫性疾病，不仅会出现慢行滑膜炎症、关节肿大、骨以及软骨及其周围组织的持续性损伤，之后还会引起骨折、畸形、心血管疾病、精神性疾病甚至死亡[1-4]。研究显示，全世界0.5%～1.0%的人口患有RA，RA是引起残疾的主要原因之一[5-6]。我国RA发病率约为0.4%，且与年龄呈正相关[7]。RA是我国最常见的慢性疾病之一，不仅给患者带来极大的痛苦，也给社会造成巨大的负担。目前RA的病理机制尚不明确，但多数学者认为其主要与炎症细胞、巨噬细胞、淋巴细胞以及成纤维样滑膜细胞有关，RA发病过程中成纤维样滑膜细胞会产生多种趋化因子和细胞因子如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，这些趋化因子和细胞因子会通过迁移和侵袭进入关节引起滑膜炎症、骨和软骨的损伤[8-10]。

根据RA的临床表现，中医将其归纳为痹症的范围，其主要是由于肝肾不足、气血亏虚、感受风寒湿邪所致[11]。巴戟天为茜草科植物巴戟天How的干燥根，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效，常用于治疗风湿痹痛、筋骨痿软等疾病[12]。现代药理学研究表明，巴戟天具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用，临床常用巴戟天治疗RA[13-16]。但巴戟天治疗RA的具体作用机制尚不清楚。近几年，随着生物信息学的快速发展，药理学和生物网络的综合方法广泛被应用于生命科学领域[17-19]。网络药理学是人工智能和大数据时代药物系统性研究的新兴原创学科，其融合系统生物学、生物信息学、网络科学等学科，从系统层次和生物网络的整体角度解析药物与疾病之间的分子关联，揭示药物的系统性药理机制，从而指导新药研发和临床诊疗[20-22]。本研究采用网络药理学结合分子对接方法探讨巴戟天治疗RA的主要靶点和通路，以期为深入研究其相关机制提供参考。

1 方法

1.1 巴戟天活性成分的获取

在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https://tcmspw.com）输入关键词“巴戟天”进行检索，设置口服生物利用度（Oral bioavailability，OB）≥30%且类药性（drug-likeness，DL）≥0.18进行筛选，并通过文献检索收集巴戟天活性成分信息，整理数据，删除重复和结构不明的成分。

1.2 巴戟天药物靶点的预测

利用PubChem（https://pubchem.ncbi.nl.nih.gov）获得巴戟天活性成分对应的SMILES号，在Swiss TargetPrediction数据库（http://www.swisstargetprediction.ch）输入SMELES号进行靶点预测，导出结果并保存，合并TCMSP数据库预测得到的靶点作为巴戟天的药物靶点

1.3 巴戟天药物靶点的整理

把SwissTargetPrediction数据库获得的结果，以可能性＞0进行筛选，同时与TCMSP数据库预测到的靶点进行整理，去除重复；再利用UniProt数据库（https://www.uniprot.org）中的UniprotKB对预测的靶点蛋白名称与基因名称转换，得到最终的关键靶点。

1.4 RA相关靶点的预测

分别在OMIM数据库（https://www.omim.org）、GeneCards数据库（https://www.genecards.org）、TherapeuticTargetDatabase数据库（http://db.idrblab.net/ttd/）输入关键词“rheumatoid arthritis”，同时设定物种为人，选择基因，收集相关靶点信息。将3个数据库获得的结果进行整理去除重复项，得到最终的靶点。

1.5 “活性成分-靶点-RA”网络的构建

使用在线网络绘图工具（http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）绘制巴戟天活性成分潜在靶点与RA疾病相关靶点的Venn图，找出巴戟天与疾病的交集靶点；将交集靶点导入Cytoscape 3.7.1软件构建“活性成分-靶点-RA”网络。

1.6 蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络分析

将核心靶点导入String数据库（https://www.string-db.org/），设定物种为人，筛选出结合评分≥0.7的靶点，将其导入Cytoscape软件中得到PPI可视化网络图；将度值排名前10的靶点筛选出来，绘制关键靶点的可视化网络图。

1.7 生物功能预测

以所有节点度值≥中位数的标准进行筛选，将关键靶点导入DAVID数据库（https://david.ncifcrf.gov/），选择官方基因名，设定物种为人。进行基因本体（gene ontology，GO）功能及京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）通路富集分析，将＜0.05作为筛选标准。

1.8 分子对接

采用Chemdraw软件绘制巴戟天活性成分的3D结构，在RCSB PDB数据库中下载哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）、JAK2、半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、髓样细胞白血病蛋白1（myeloid cell leukemia 1，MCL1）的蛋白靶点，采用PyMOL对原PDB蛋白分子进行处理；使用AutoDock Tools软件进行分子对接，选取最合适的构象，使用PyMOL做出3D结合模式图。

2 结果

2.1 巴戟天活性成分的获取

通过TCMSP和文献检索共获得231个巴戟天活性成分，设置OB≥30%且DL≥0.18进行筛选，共获得11个巴戟天活性成分，见表1。

表1 巴戟天活性成分

2.2 巴戟天活性成分和RA疾病靶点

将TCMSP和SwissTargetPrediction数据库预测的结果进行整理，去除重复，再通过Uniprot数据库进行靶基因匹配，得到115个潜在靶点。在OMIM、GeneCards、TherapeuticTargetDatabase数据库进行RA疾病相关靶点的预测，整理结果得到1197个潜在靶点。使用在线绘图工具将药物预测所得靶点与疾病对应靶点进行映射，绘制Venn图，得到核心靶点37个（图1）。

2.3 “活性成分-靶点-RA”网络分析

将巴戟天的11个活性成分与预测到的37个核心靶点导入Cytoscape软件，构建“活性成分-靶点-RA”网络（图2），包括50个节点、133条边，其中度值排名靠前的活性成分为β-谷甾醇、谷甾醇、豆甾醇、油酸乙酯和1-羟基-3-甲氧基-9,10-蒽醌。

图1 巴戟天活性成分和RA靶点的Venn图

2.4 PPI网络分析

将疾病与活性成分的核心靶点导入String数据库，采用Cytoscape软件绘制PPI网络图（图3），包括35个节点，构成95个相互作用关系。度值越大，节点越大，则蛋白之间的关系越密切。度值排名前5的靶点分别为mTOR、JAK1、JAK2、Caspase-3和MCL1。

图2 “活性成分-靶点-RA”网络

图3 PPI网络图

2.5 富集分析

通过GO功能分析，共获得328个＜0.05的GO功能条目，包括84个生物过程、15个细胞成分和32个分子功能条目，选取排名前10的条目绘制GO功能分析图，见图4。在生物过程（biological process，BP）中，涉及信号转导、RNA聚合酶II启动子的转录起始、蛋白质的磷酸化、RNA聚合酶II启动子转录的正调控、对脂多糖的反应等；在细胞组分（cellular component，CC）中，涉及细胞膜、细胞质、细胞核等；在分子功能（molecular function，MF）中，涉及蛋白质结合、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合、DNA序列特异性结合等。KEGG通路富集分析得到磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路、前列腺癌、癌症通路、弓形虫病、EB病毒感染等15条相关信号通路，见图5。

2.6 分子对接

分子对接结果显示，1-羟基-3-甲氧基-9,10-蒽醌、β-谷甾醇、豆甾醇、谷甾醇、油酸乙酯与Caspase-1、JAK1、JAK2、MCL1、mTOR均存在结合位点，其对应的最低结合能见表2，提示活性成分与靶点之间可能存在氢键连接、π-π共轭、疏水堆积等分子间结合力，活性成分与关键靶点氢键连接情况见图6。

3 讨论

RA是一种以关节滑膜炎为主的慢性系统性自身免疫性疾病，临床主要表现为手、足小关节等多发性关节炎，可导致患者关节疼痛、损坏甚至功能丧失，严重影响患者生活质量[23-24]。目前RA的发病机制尚不明确，但多数研究认为T淋巴细胞及巨噬细胞释放大量炎性细胞因子引起骨关节破坏是RA发病的主要机制[25]。中医认为风、寒、湿、热、痰、瘀等邪，滞留在肢体筋脉、关节、肌肉，经络闭阻，不通则痛，是痹症发生的基本病机，治疗主要以散寒止痛、祛风除湿、通经活络为主[26-27]。巴戟天为茜草科植物巴戟天How的干燥根，其性微温，味甘、辛，归肾、肝经，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效，主要用于治疗阳痿遗精、宫冷不孕、月经不调、少腹冷痛、风湿痹痛、筋骨痿软等症。大量的基础研究与临床研究证实，巴戟天是治疗RA的有效药物。张建花[28]研究发现巴戟天总环烯醚萜苷及水晶兰苷能明显抑制成纤维样滑膜细胞的增殖及炎性因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8的产生。史辑等[29]发现巴戟天提取物能有效降低RA大鼠血清中炎性因子水平。临床上用于治疗RA的常用药物风湿II号胶囊的主要成分为巴戟天、淫羊藿、鹿角胶等。

图4 GO功能富集分析

图5 KEGG通路富集分析

本研究通过TCMSP数据库和相关文献对巴戟天进行检索得到活性成分和潜在靶点，潜在靶点包括mTOR、JAK1、JAK2、Caspase-3、MCL1、JAK3、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase，LCK）、雄激素受体（androgen receptor，AR）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）等。研究表明，mTOR能抑制成纤维样滑膜细胞的浸润，抑制细胞中炎性因子的表达，调节细胞生长、增殖、分化和凋亡，对肿瘤具有抑制作用[30]。mTOR参与成纤维样滑膜细胞的侵袭行为，对RA具有保护作用。JAK1和JAK2是JAK家族的主要成员，参与细胞中的信号转导、免疫反应和炎症反应[31]。已有大量的研究表明，JAK-信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcriptions，STAT）信号通路参与滑膜细胞功能。使用JAK抑制剂治疗RA已经广泛被接受。Caspase-3是半胱氨酸蛋白酶家族成员，对于细胞凋亡有着重大意义，而凋亡是RA成纤维样滑膜细胞一种重要的表型。Schwartz等[32]发现抑制JAK表达后，RA症状得到明显的缓解。Wang等[33]发现诺特罗可直接与JAK激酶结构域中的3个关键位点结合，从而抑制JAK-STAT信号传导，减少炎症细胞因子和趋化因子释放，治疗RA。He等[34]发现促进JAK1/STAT1/STAT6的磷酸化能够抑制胶原诱导型关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）小鼠的滑膜炎症，缓解RA症状。本研究结果发现巴戟天可能通过以上多个靶点调控RA的炎症反应。

表2 巴戟天活性成分与关键靶点的最低结合能

a-JAK1与巴戟天物质基础氢键连接 b-JAK2与巴戟天物质基础氢键连接 c-Caspase-1与巴戟天物质基础氢键连接 d-mTOR与巴戟天物质基础氢键连接 e-MCL1与巴戟天物质基础氢键连接

GO功能富集分析显示，巴戟天通过信号转导、RNA聚合酶II启动子的转录起始、蛋白质的磷酸化、RNA聚合酶II启动子转录的正调控等BP，细胞膜、细胞质、细胞核等CC，对脂多糖的反应、蛋白质结合、ATP结合、DNA序列特异性结合等MF治疗RA。KEGG通路富集分析结果显示巴戟天通过作用于PI3K-Akt信号通路、前列腺癌、癌症通路、弓形虫病、EB病毒感染等信号通路治疗RA。PI3K-Akt信号通路能够调控炎性因子的释放和与增殖、凋亡、炎症有关的酶的形成来参与RA的病理过程[35-36]。mTOR最重要的生物学功能是调节蛋白质翻译，在RA病理过程中激活mTOR可以调节凋亡相关蛋白B淋巴细胞瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）和Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）蛋白质合成并且影响成纤维样滑膜细胞的增殖[37]。PI3K-Akt信号通路激活后，引起Akt的磷酸化，磷酸化的Akt能够促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，并增加炎性因子的表达[38]。

采用分子对接技术验证巴戟天活性成分1-羟基-3-甲氧基-9,10-蒽醌、β-谷甾醇、3β,20(R)-5-烯基-豆甾醇、谷甾醇、油酸乙酯与关键靶点Caspase-1、JAK1、JAK2、MCL1、mTOR的结合能力，结果显示活性成分与关键靶点间均存在结合位点，最低结合能为−32.47～1.71 kJ/moL，主要存在氢键连接、π-π共轭、疏水堆积等分子间结合力。

综上所述，本研究采用网络药理学探究了巴戟天治疗RA的物质基础及作用机制，表明巴戟天治疗RA具有多成分、多靶点、多通路、多机制的特点，为巴戟天治疗RA的深入研究提供参考依据。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Mechanisms ofRadix in treatment of rheumatoid arthritis based on network pharmacology and molecular docking

YANG Yan-ni1, YUAN Pei-pei2, FENG Ao-zi3

1.Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine, Xianyang 712046, China 2.Institute of Pharmacy, Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China 3.Department of Clinical Research, The First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou 510000, China

To explore the mechanism of Bajitian () in treatment of rheumatoid arthritis (RA) by using network pharmacology methods and molecular docking.Active ingredient and action targets of, and RA-related disease targets were obtained through TCMSP, GeneCards, OMIM, TTD and String databases; Cytoscape 3.7.1 software was used to draw “active ingredient-target-RA” network diagram; String and DAVID database were used for protein-protein interaction (PPI), gene ontology (GO) function and Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) pathway enrichment analysis.Molecular docking of active ingredient and key targets were performed by Chemdraw, PyMOL, AutoDock Tools software and RCSB PDB database.A total of 11 active ingredients and 37 key targets ofwere screened out.GO function and KEGG pathway enrichment analysis showed thatmay treat RA through biological processes such as signal transduction, transcription initiation of RNA polymerase II promoter, protein binding, and adenosine triphosphate (ATP) binding, acting on key targets such as mammalian target of rapamycin (mTOR), Janus kinase 1 (JAK1), JAK2, Caspase-1, myeloid cell leukemia protein 1 (MCL1), regulating signaling pathways such as phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)-protein kinase B (Akt) signaling pathway, cancer signaling pathway and HTLV-1 infection.Molecular docking results showed that there were molecular binding sites between active components ofand key targets.can treat RA through multiple components, multiple targets, multiple pathways and multiple mechanisms.

; rheumatoid arthritis; network pharmacology; molecular docking; mTOR; Janus kinase 1; Janus kinase 2; Caspase-1; myeloid cell leukemia 1

R285.5

A

0253 - 2670(2022)05 - 1463 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.05.022

2021-11-12

杨艳妮（1996—），硕士研究生，研究方向为脊柱退行性疾病的预防与康复治疗。E-mail: 2514723667@qq.com

通信作者：冯敖梓，男，助理研究员，从事医学公共数据挖掘、生物信息学分析结直肠癌分子标志物研究以及以免疫治疗和化疗为代表的辅助治疗疗效评价。E-mail: 13710298255@163.com

[责任编辑 李亚楠]