fMRI 在针刺治疗抑郁症研究中的应用进展

高 垣，马 文，童秋瑜，蔡 娲，张 堃，魏翔宇，陈 慧，刘 冉，沈卫东

抑郁症是一种以情绪障碍为特征的精神、认知和躯体化疾病。目前，大量临床研究显示针刺治疗抑郁症具有起效快、不良反应小、疗效明确等特点［1］。随着fMRI 的发展，其无创的动态脑功能可视化技术已被广泛应用于针刺治疗脑病的临床研究中。针刺治疗抑郁症的脑效应机制非常复杂，针刺单个腧穴可引发多个大脑区域的功能活动；fMRI 可即时、直观地呈现针刺后诱发的复杂脑效应的综合表现［2］。观察比较健康人和抑郁症患者针刺前后的脑结构及功能网络变化，可揭示针刺治疗抑郁症的即时效应、累积效应，以及相关的脑效应机制，为针刺治疗抑郁症提供帮助。目前，使用fMRI 评估针刺治疗抑郁症的临床实验在选穴处方、针刺手法、疗程、安慰针选择和疗效评价等设计上缺少统一性。笔者总结近10 年fMRI 评估针刺治疗抑郁症的临床实验，全面阐释fMRI 在针刺治疗抑郁症研究中的运用。

1 针刺治疗抑郁症的fMRI 相关研究

fMRI 主要是通过对大脑脱氧血红蛋白MRI 信号变化的检测，反映大脑神经元自发活动的情况，根据该区域信号增强，可间接推测出相应神经元活动的增加［3］。因此，fMRI 对大脑神经元及其相关脑区的活动信息检测非常灵敏，具有极高的空间分辨力和时间分辨力，且成像分析方法多样，其中局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振荡振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、基于体素形态学（voxelbased morphometry，VBM）分析和功能连接是目前临床应用最为广泛的分析方法。

1.1 ReHo ReHo 可分析特定脑区体素间时间序列上信号波动的一致性和同步性，对局部结构和血流动力差异不敏感，适用于观察任务和静息状态下的脑功能活动［4］。曹丹娜等［5］发现，针刺老年抑郁症患者右侧太冲穴后，ReHo 值明显降低的脑区为左侧颞中下回、右侧枕下回、右侧颞中回、左侧眶部额下回、左侧枕中回、左侧角回、双侧额中上回、左侧楔叶、顶上小叶；ReHo 值明显升高的脑区为左侧颞下回、左侧岛叶、双侧海马及海马旁回。

1.2 ALFF ALFF 通过对图像进行傅里叶变换得到大脑各体素的ALFF，从能量角度反映神经元自发活动的强弱［6］。杨铭哲等［7］采用醒脑开窍法电针治疗抑郁症患者2 周后发现，与治疗前相比双侧额叶、双侧前扣带回、双侧海马、杏仁核脑区功能的活跃与抑郁症疗效呈正相关，说明醒脑开窍法电针能有效调控中重度抑郁症患者的脑网络活动信号。李克建等［8］对抑郁症患者在药物治疗的基础上，结合电针疗法治疗4 周后发现，其左侧眶额叶、前扣带回、左侧尾状核、海马区ALFF 信号增强，双侧丘脑脑区、脑岛ALFF 信号降低，与药物组相比，发生ALFF 信号改变的脑区更多。汪莹等［9］通过疏肝健脾针刺法治疗抑郁症患者8 周后发现，其双侧颞叶的颞下回、梭状回、海马旁回、钩回、边缘叶脑区的ALFF 值较前显著升高，从而推测针刺治疗抑郁症的颅内神经调节通路可能是丘脑—扣带回—海马旁回—额叶环路。

1.3 VBM VBM 是基于体素的形态学分析，通过对比健康人与抑郁症患者大脑灰质的体积发现异常相关脑区［10］。杨慧琳［11］基于VBM 的分析发现，抑郁症患者左侧额中回、左侧壳、右侧丘脑灰质体积显著减少，针刺8 周后相应脑区结构未见明显改变。李晶［12］通过对VBM 与比率低频振幅（fractional aptitude of low-frequency fluctuation，fALFF）的分析发现，针刺后8 周抑郁症患者的中央前回、颞中回和颞下回脑区结构显著改善，且可调整额叶主要脑区功能活动。

1.4 功能连接 功能连接是不同脑区神经活动模式在时间上的相关性，即是否存在连接或连接相关性的强弱［13］。李小娇等［14］采用耳电针治疗药物难治性抑郁症8 周后发现，右侧前扣带回皮质前喙-左侧楔前叶、左侧中央后回功能连接增强，左侧前扣带回皮质前喙-左侧舌状回、左侧楔前叶、左侧中央后回功能连接增强；左侧前扣带回皮质前喙与右侧楔前叶功能连接降低。目前研究结果大多提示前额叶-边缘系统、前扣带回和默认网络的活动是针刺治疗抑郁症的关键脑区。

2 针刺治疗抑郁症的选穴及分组设计

1997 年许建生团队首次采用fMRI 验证了针刺可使脑内可同步产生信号，实现了针刺脑效应的可视化［15］。然而，不同穴位在功能作用上存在差异，其激活的脑区也不同［16］，穴位的特异性明确后，选穴成为影响疗效的关键。近年来有关采用fMRI 评价针刺治疗抑郁症的临床试验多选择单穴、组穴及多穴3 类研究。

易洋等［17］选择观察单穴太冲穴针刺首发未治疗抑郁症患者的各脑区fALFF 和功能连接的变化差异。曹丹娜等［5］针刺抑郁症患者的单穴太冲穴，还有学者针刺百会穴，观察比较针刺前后ReHo、默认网络及杏仁核的功能连接变化［18-20］。针刺健康人与抑郁症患者单穴前后的脑影像学差异研究，显示了穴位在健康人与抑郁症患者中的特异性，但缺乏不同穴位针对抑郁症患者特异性的相关研究。曲姗姗［21］选择观察组穴印堂-百会针刺前后脑区ReHo 及ALFF的即刻变化。此类组穴及多穴的选穴多采用短期疗程治疗前后的对比，或与西药组对比的方式进行研究。在分组设置上，通常包括针刺组、西药组、针刺+西药组、针刺+安慰剂组等。由于假针刺尚无规范化标准，极少的临床实验设置假针刺组。李晶［12］选择在与治疗抑郁相关性最低的经络附近进行假穴位浅刺作为假针刺组，研究发现针刺对中央前回、颞中回和颞下回脑区有结构性改善，并可调整额叶脑区的功能活动，提示了针刺在治疗抑郁症患者躯体化症状方面具有优势。

3 针刺治疗抑郁症的疗程与方法

抗抑郁药物短期疗效较差，首次发作的患者需6 个月至1 年的维持治疗。因此，针刺治疗抑郁症疗程是治疗该病的关键因素之一，常用抗抑郁药物起效时间通常2～4 周，且伴明显的胃肠道反应、嗜睡、记忆力下降等不良反应［22］，影响了患者的服药依从性。有研究表明，早期介入针刺治疗可在1～2 周内快速起效［23］，西药配合针刺治疗有助于加速减轻抑郁症状、缓解药物耐受性及减少药物的不良反应。但目前针刺治疗抑郁症时临床在选穴、手法、疗程等方面缺乏统一性。大部分实验选择每周2～3 次的针刺治疗，针刺方式主要包括手针和电针2 种。Zhao等［24］研究发现，西药配合电针或手针治疗较单用西药均可显著改善抑郁症患者的汉密尔顿抑郁量表评分，电针组的有效率更高。同时，西药配合电针或手针治疗可有效改善抑郁症患者的症状和生活质量，手针组在改善阻滞症状群方面有显著优势，电针组更善于改善焦虑、躯体化症状及睡眠障碍症状［25］。通常针刺治疗抑郁症的临床实验疗程以4～8 周为主，缺乏远期疗效的观察。Qu 等［26］在对抑郁症患者进行了6 周电针治疗后，又进行了4 周的随访，电针组抑郁症状持续改善，这提示电针较手针可能有更长效的抗抑郁治疗效果。赵冰骢［27］在完成10 周随访后发现针刺药物联合组抑郁自评量表的总分均显著优于单纯药物组。针刺治疗结束后的长期随访有待进一步的追踪。

目前，针刺治疗抑郁症的临床实验观察主要集中于首发未治疗的抑郁症患者和中重度抑郁症患者；缺少针对阈下抑郁、重度及复发性抑郁症患者的研究；缺乏针刺对不同程度和年龄层抑郁症患者的优效性研究。

4 fMRI 采集的时间点

针刺改善脑功能的fMRI 研究是基于针刺疗效发生存在脑部机制，即建立在针刺可影响脑功能以发挥疗效这一理论基础之上的，因此，fMRI 采集的时机尤为重要。目前fMRI 对针刺治疗抑郁症的研究，以单一针刺任务为主，一般评估即时疗效和疗程疗效。即时疗效评价包括单穴和组穴研究，实验周期短，无任务之间的相互影响，常可运用于穴位特异性的针刺机制研究。以往即时疗效相关研究评价需在针刺前后各扫描1 次静息态fMRI，针刺状态下的任务态fMRI 无法完成。谭文莉等［28-29］改良了头颅柔性MRI 线圈，克服了实时针刺扫描时伪影的难题，实现了百会穴在“得气”状态下电针刺激任务态时ReHo值的分析变化。此类研究更易于发现单个穴位的脑中枢效应，避免了多个穴位的叠加效应，未来可应用于针刺治疗抑郁症的穴位特异性效应研究。疗程疗效多用于评价多穴针刺治疗对抑郁症患者症状的改善，通常在实验前、实验后1～2 周及疗程结束后分别予以fMRI 分析，这对患者的依从性有较高的要求，有助于研究针刺治疗抑郁症的时间与疗效的相互效应。

fMRI 亦可结合情绪或认知相关的任务进行任务态研究，多任务研究主要以情绪面孔、恐惧表情和悲伤表情图片或语句为材料，观察患者异常增高的神经反应［30-31］，从而了解不同脑区对情绪与认知处理的区域性差异，为脑效应的神经机制分析提供进一步的影像学和行为学依据。研究报道抑郁症患者出现功能连接异常时存在特定的情绪和认知任务执行困难［32］，但结合针刺治疗的此类研究尚未见报道。因此，选择合适的时间点行fMRI 扫描尤为重要，可服务于不同的脑功能机制研究。

5 小结与展望

fMRI 应用于针刺治疗抑郁症的临床诊疗评价研究，从最初的局部脑区结构异常研究到如今对单穴的即时脑区功能连接研究已有10 余年。目前抑郁症相关异常脑功能网络研究、针刺治疗抑郁症远期疗效的研究及基于MRI 的多模态研究等均取得了一些进展［33］，但由于针刺治疗抑郁症的临床研究及fMRI 的分析缺乏统一标准，结果仍存在一定的局限性。针刺治疗方案需考虑的因素较多，如需从选穴处方、针刺手法、疗程、安慰针选择等多方面进行规范设计，从而进一步完善针刺治疗抑郁症的临床诊疗方案。

抑郁症涉及情绪和认知功能的损害，fMRI 为非侵入性检查，可为抑郁症的临床研究提供影像学证据，能显示抑郁症患者治疗过程中大脑活动和功能网络的变化。fMRI 也有助于确定一些可靠和客观的治疗结果预测指标［34］。目前，已有研究发现fMRI 对药物治疗抑郁症有预测作用，治疗前前扣带回皮质活动增加是治疗反应良好的可靠标志［35］。文献报道，抑郁症患者在服用五羟色胺再摄取抑制剂1 周后，其前扣带回、岛叶、杏仁核和丘脑对恐惧性面部表情的激活得以降低，这种神经活动的早期变化先于临床变化出现，可用于预测短期治疗反应［36］。fMRI 对针刺治疗抑郁症的临床评价已取得初步进展，未来可针对不同年龄层、抑郁程度，以及在预后预测、任务态和静息态结合、影像学和生化指标结合等方面进一步研究。