幼儿马尔尼菲篮状菌病2例

韩英 胡丹丹 沈君 刘光明 洪燕 谢永强 孙静

(广州市妇女儿童医疗中心，广州 510120)

马尔尼菲篮状菌(Talaromycesmarneffei, TM，原名马尔尼菲青霉菌，PM)于1956年在越南的竹鼠体内首次得到发现。PM于2011年更名为TM，之前的马尔尼菲青霉菌病(PSM)现称为马尔尼菲篮状菌病(talaromycosis marneffei,TSM)。所有TSM的患者都需要及时治疗，以防并发症危及生命，不过治疗方法取决于疾病的严重程度。

TSM通常发生于免疫功能低下的患者，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者发生TSM报道较多，鲜有非HIV感染幼儿发生TSM的病例报道，成功救治的更少。本文通过对2例成功救治的非HIV感染TSM幼儿病例的临床特征、辅助检查、诊疗过程进行总结、分析，旨在为早期识别非HIV感染TSM幼儿病例、准确诊断及选择治疗策略提供依据和线索。

1 临床资料

回顾分析2018—2019年广州市妇女儿童医疗中心成功救治的2例(病例1、2分别表示为P1、P2)TSM幼儿的病例资料，探讨该病的早期识别及治疗策略。病例均为男性幼儿，就诊年龄分别为18月龄、11月龄，病例临床治愈出院，随访12个月无复发。

2例患儿均因呼吸道症状就诊，临床表现为“咳嗽”，病程中有高热，热型不规则，头孢类抗生素治疗无效，P2同时有腹泻症状、鹅口疮。病例临床资料详见表1。查体发现均有浅表淋巴结肿大，双肺呼吸音粗、有湿啰音，肝脏肿大，心脏及神经系统查体阴性，P1有皮疹，非TM感染典型皮疹(见图1)、同时伴有脾大，P2病程中伴有气促表现。实验室检查：2例血真菌培养在第8天有阳性结果，均培养出TM(见图2、3)。P1痰培养也为TM，P2骨髓培养、脑脊液培养阴性。P2同时伴有EB病毒感染。2例均有免疫缺陷基础。P1免疫结果：IgG水平显著降低(IgG 1.50 g/L)，IgM水平升高(IgM2.65 g/L)，IgA缺乏(IgA0.07 g/L)；T细胞亚群绝对计数在正常范围内；临床医学外显子检测报告(嘉检医学)：CD40L 基因突变(Xq26.3区域有一段至少132 kb的拷贝数缺失)，ACMG变异分类为1类致病突变，来源于母亲，确诊为X连锁高IgM综合征(X-linked hyper-IgM syndromes,XHIGM)。P2免疫结果：多次血清IgA<0.07 g/L,而IgM(1.02 g/L)、IgG(4.2 g/L)在正常范围内；T细胞亚群绝对计数在正常范围内；诊断为选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency，SIgAD)。2例均有血白细胞、中性粒细胞计数降低，P2伴有贫血、血小板降低；有转氨酶升高、低蛋白血症，超敏-CRP升高、真菌1，3-β-D葡聚糖明显升高，曲霉抗原阳性。2例均无HIV感染证据，排除HIV感染，无黄疸，结核筛查(T-SPOT/TB-IGRA)均为不能确定。胸片呈双肺纹理增粗、模糊，斑片状阴影，CT共同表现为肺部小结节影、深部淋巴结肿大(纵隔、肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结)(见图4a)，P1伴有肝内多发片状低密度灶，右肾数个小结节影(见图5)。2例幼儿临床诊断为中度马尔尼菲篮状菌感染，P2伴噬血细胞综合征(infection-associated hemophagocytic syndrome, IAHS)。

表1 2例患儿主要临床资料

治疗及预后 2例均选择伏立康唑续贯治疗方案。依据注射用伏立康唑治疗真菌感染药物说明书，每次9 mg/kg，每12 h 1次，治疗1 d后改为每次8 mg/kg，每12 h 1次。共治疗12周，静脉2周，口服10周，治疗期间监测伏立康唑血药浓度在正常范围内，未发生应用伏立康唑的不良反应。住院期间进行护肝、抗病毒、输白蛋白、同型红细胞、吸氧等治疗。P1在TM培养阳性结果后使用伏立康唑，P2在TM培养阳性结果前，病情加重出现IAHS表现时，经验性静脉加用伏立康唑。2例均在抗真菌药物应用1～2 d后热峰下降，5～7 d体温稳定，呼吸道症状减轻，7～10 d复查血培养转阴，4周复查CT双肺小结节吸收缩小，深部肿大淋巴结缩小，P1肝内多发片状低密度灶基本消失；右肾数个小结节影吸收消失。停药4～6周复查肺部CT双肺小结节影基本吸收。随访12个月未见复发。治疗前后CT详见图4。

2 讨 论

首例人类TSM是生活在东南亚且身患霍奇金病的美国传教士。TSM通常发生于免疫功能低下的患者，既往在HIV感染者报道较多[1]，亦有在抗γ干扰素自身抗体阳性而致免疫功能低下者的报道[2]和免疫功能正常者的报道[3]。本组2例均有免疫缺陷基础，P1基因为诊断XHIGM，P2临床诊断为SIgAD。

TSM临床表现在儿童和成人大致相似，可因有无感染人类免疫缺陷病毒(HIV)而异。国内文献报道，30例HIV感染TSM儿童均有发热、体质量下降、乏力、纳差表现，肺通常是主要的感染部位，免疫缺陷者能够吸入孢子而感染，3/4病例有咳嗽症状，1/2病例存在特征性皮疹，TSM皮疹通常表现为面部、胸部和四肢丘疹，随后丘疹中心坏死，呈现脐状丘疹外观，1/3病例伴有浅表淋巴结肿大[4]。而本组非HIV感染TSM幼儿病例，临床表现为咳嗽、发热，以呼吸道症状起病，与文献[5]报道中就诊症状一致，查体未见特征性皮疹，P1因皮疹在诊疗过程中还考虑排除其他伴有皮疹性疾病，如恙虫病等，2例均有浅表淋巴结肿大，P1伴深部淋巴结肿大，无体质量下降等表现。本组2例肺部CT均提示小结节影，与文献报道TSM肺部CT可表现为多发粟粒及小结节影、片状实变影、斑片及条索影、肺气囊等缺乏特异性[6]有异，可能是因为病例数量少。国外有HIV感染儿童感染TM后加重发展为IAHS的报道[7]。本组P2也因感染TM进展为IAHS。正是由于TSM缺乏特征性临床表现、特异性影像学表现，故易被误诊、漏诊导致贻误治疗。认识此病显得尤为重要。

通过本组2例非HIV感染TSM幼儿病例，我们总结：对于因呼吸道症状就诊，反复发热，伴有浅表淋巴结肿大、肝/脾大，血白细胞计数不高或降低，免疫六项和/或TBNK考虑存在免疫缺陷，结合肺部CT有结节影、纵隔淋巴结肿大，抗生素治疗效果不佳的病例，应考虑深部真菌感染可能，警惕TSM。既往TSM临床上分为局限型和播散型。局限型多表现为局限性的皮下结节、皮下脓肿或淋巴结肿大，常见于免疫功能正常者，播散型累及两个或以上器官系统，以播散型TM感染为首发的儿童需警惕存在原发性免疫缺陷病可能[8]。儿童非HIV感染TSM与原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID)关系密切，故当临床考虑诊断儿童TSM时应积极寻找免疫缺陷的证据。TSM临床上根据受累器官及有无出现呼吸、循环衰竭分为轻中重3种。轻度疾病是指仅有皮肤病变；中度疾病的特征是多器官受累，无呼吸衰竭和心血管衰竭；重度疾病的特征是多器官受累，伴有呼吸衰竭或循环衰竭。本组2例非HIV感染TSM幼儿病例均诊断为中度TSM，P1累及肺部、肝、肾，P2累及肺部、肝、骨髓。

TM是唯一的呈温度双相型的致病菌[9]。25℃下，在沙堡弱琼脂培养基中可繁茂生长，呈菌丝相，菌落基部出现特征性的葡萄酒色，显微镜下压片呈特有的帚状枝；37℃培养时呈酵母相，白色或褐色，表面呈脑回状或放射状沟纹，无色素；镜下为酵母样孢子，有腊肠样细胞且中部有横隔为其特征。随着二代基因测序技术的发展，通过该技术可快速检测到病原体，如TM序列数，而目前真菌培养仍是诊断TSM的金标准。在沙堡弱培养基上菌落基部可出现特征性的葡萄酒色有助于病原学诊断。TM易于从临床各种标本中分离出来。骨髓和淋巴结活检的培养是最敏感的诊断方法[10]，其次是皮损刮取物和血液(包括常规血液培养系统)培养法。本组2例均为血培养确诊TSM，TM在培养基中的生长通常需要4～7 d，本组2例均在送检血样的第8天有阳性结果。

有报道，患者若感染TM但未接受治疗或诊断延迟，死亡率高达97%[10]。TSM有效治疗是及早诊断并应用有效抗真菌药物。HIV感染TSM和非HIV感染TSM的治疗方法相同[11]，抗真菌治疗后TSM获得的临床缓解和微生物清除率高达95%。中度至重度TSM首先接受静脉给药的治疗，然后改为口服治疗，诱导治疗12～16周，已有研究支持先使用两性霉素B后改为伊曲康唑的诱导治疗方案[12]。两性霉素B是强效杀真菌药，对TSM疗效肯定[13]，但不良反应严重，同时儿童应用时需逐步调整剂量且使用期间易出现低钾血症，需频繁采血监测、补充以维持内环境稳定及电解质平衡。对非HIV感染TSM儿童目前尚无统一治疗方案，分别有应用两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑的个案报道[14-15]。伏立康唑是广谱三唑类抗真菌药，因其有效的抗真菌活性和耐受性强，近年有用于救治TSM儿童成功的病例报道[8]，本组2个非HIV感染TSM幼儿病例也应用伏立康唑，采用续贯治疗方案，治疗效果满意，随访12个月未见复发。P2更是在病情加重时、确诊真菌感染前，经验性加用抗真菌药取得良好疗效。早期识别TM感染、早期应用的抗真菌药物是成功救治非HIV感染TSM幼儿的关键。