静脉注射右美托咪定或咪达唑仑对蛛网膜下腔阻滞麻醉效果影响的Meta分析

吴友平，彭捷，邵伟栋，徐波

(南部战区总医院麻醉科，广州 510010)

蛛网膜下腔阻滞麻醉是临床常用的一种麻醉方法。与全身麻醉相比，蛛网膜下腔阻滞麻醉操作简单、成本低、术后肺部并发症少且便于术后镇痛，因手术时间延长而导致阻滞效果失败是蛛网膜下腔阻滞麻醉的一个主要缺点。为延长蛛网膜下腔阻滞时间、减少术后镇痛药物使用，阿片类药物、新斯的明、肾上腺素等药物被用作镇痛辅助剂与局麻药联用[1-2]。右美托咪定是一种新型的高选择性α2肾上腺素受体激动剂，可抑制交感神经，具有较好的镇静、镇痛作用。为了缓解蛛网膜下腔阻滞麻醉患者术中的焦虑和恐惧，术中常使用右美托咪定辅助镇静。研究已证实右美托咪定与局麻药还具有协同作用，鞘内注射右美托咪定可以加快蛛网膜下腔阻滞起效和延长阻滞持续时间[3]，但静脉注射右美托咪定在镇静的同时能否延长蛛网膜下腔阻滞时间尚无定论。咪达唑仑也是蛛网膜下腔阻滞麻醉期间用于清醒镇静的常用镇静剂之一，有研究显示静脉注射咪达唑仑可以延长蛛网膜下腔阻滞麻醉运动阻滞持续时间[4]。本研究拟系统评价静脉注射右美托咪定或咪达唑仑对蛛网膜下腔阻滞麻醉效果的影响。

1 资料与方法

1.1文献检索 计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、万方、中国知网和维普数据库，检索时间均为建库至2019年8月。英文检索词包括spinal anesthesia，subarachnoid block，dexmedetomidine，midazolam，intravenous。中文检索词包括腰麻、蛛网膜下腔阻滞、右美托咪定、咪唑安定、咪达唑仑、静脉注射。参照Cochrane干预试验系统评价指南，采取自由词与主题词结合的方式进行检索。追溯纳入文献的参考文献，补充获取相关研究，降低漏检的可能性。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①试验对象：行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者；②研究设计类型：国内外比较静脉注射右美托咪定或咪达唑仑对蛛网膜下腔阻滞麻醉效果影响的临床随机对照试验；③干预措施：右美托咪定组静脉给予负荷剂量和(或)维持剂量的右美托咪定，咪达唑仑组静脉给予负荷剂量和(或)维持剂量的咪达唑仑；④结局指标：感觉阻滞起效时间(min)、最高感觉阻滞平面、感觉阻滞下降两个平面时间(min)、感觉阻滞下降至S1所需时间(min)、运动阻滞持续时间(min)、术后首次要求镇痛时间(min)、术后要求镇痛人数、不良反应发生率。

1.2.2排除标准 信件、个案报道、综述性文献及动物研究、重复发表及数据不符合条件、干预措施为通过其他途径注射右美托咪定而非静脉注射，咪达唑仑组为0.9%氯化钠注射液或其他药物。

1.3文献筛选、资料提取与质量评价 由两位评价者根据纳入和排除标准独立筛选文献。使用自制的资料提取及质量评价表格独立对符合纳入标准的文献进行质量评价和资料提取并交叉核对，如遇分歧讨论解决或咨询第三位评价者。采用Cochrane手册中随机对照试验的偏倚风险评价工具对纳入文献进行方法学质量评价。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.3软件处理数据。二分类变量采用比值比(odd ratio，OR)为效应指标，连续变量用均数差(mean differences，MD)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(confidence interval,CI)。通过χ2检验和P值对异质性进行分析，并用I2对异质性进行定量分析。如各研究间异质性较小(P>0.1,I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若研究间异质性较大(P≤0.1,I2≥50%)，则分析异质性产生的原因，若未找出明显临床异质性，则谨慎采用随机效应模型进行合并分析，对不能进行Meta分析的数据进行描述性分析。采用漏斗图分析发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检出相关文献554篇，逐步排除后剩余12篇，阅读全文后排除结局指标不符合文献2篇[5-6]，最终纳入10篇文献[7-16]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献的基本特征及方法学质量评价 纳入文献中共568例患者，其中右美托咪定组283例、咪达唑仑组285例，文献的基本特征见表1，方法学质量评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究方法学质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1感觉阻滞起效时间 有3篇文献[8,12-13]比较了感觉阻滞起效时间，各研究间无统计学异质性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，右美托咪定组与咪达唑仑组感觉阻滞起效时间比较差异无统计学意义(MD=-0.26，95%CI-0.74～0.22，P=0.28)，见图2。

图2 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者感觉阻滞起效时间比较的森林图

2.3.2最高感觉阻滞平面 有7篇文献比较了两组患者的最高感觉阻滞平面，由于文献报道的结果形式不同[1篇文献[7]采用不同平面人数表示，2篇文献[12-13]采用中位数(范围)表示，1篇文献[11]采用中位数(四分位间距)表示，3篇文献[10,15-16]采用均数±标准差表示]，未进行Meta分析，而采用描述性分析。7篇文献中，5篇文献[7，10-11，15-16]统计显示右美托咪定组最高感觉阻滞平面高于咪达唑仑组(P<0.05)，2篇文献[12-13]统计显示两组患者最高感觉阻滞平面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者最高感觉阻滞平面比较

2.3.3感觉阻滞下降两个平面时间 有8篇文献[7-8,10-11,13-16]比较了到达麻醉阻滞平面后感觉阻滞下降两个平面所需时间，各研究间无统计学异质性(P=0.14，I2=37%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：右美托咪定组所需时间多于咪达唑仑组(MD=32.50，95%CI29.60～35.40，P<0.000 01)，见图3。

2.3.4感觉阻滞下降至S1所需时间 有3篇文献[9,12,14]比较了感觉阻滞下降至S1所需时间，各研究间无统计学异质性(P=0.37，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：右美托咪定组所需时间多于咪达唑仑组(MD=27.82，95%CI17.95～37.69，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者感觉阻滞下降至S1时间比较的森林图

2.3.5运动阻滞持续时间 有9篇文献[7-13，15-16]比较了两组患者运动阻滞持续时间，各研究间有统计学异质性(P<0.000 1，I2=94%)，采用随机效应模型进行分析。结果显示：右美托咪定组运动阻滞时间明显长于咪达唑仑组(MD=24.41，95%CI6.78～42.04，P=0.007)，见图5。

图5 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者运动阻滞持续时间比较的森林图

2.3.6术后首次要求镇痛时间 有8篇文献[7-8,10-13,15-16]比较了术后首次要求镇痛时间，各研究间无统计学异质性(P=0.14，I2=36%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：右美托咪定组术后首次要求镇痛时间长于咪达唑仑组(MD=78.90，95%CI74.61～83.18，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者术后首次要求镇痛时间的森林图

2.3.7术后要求镇痛人数 有4篇文献[10-11,15-16]比较了术后要求镇痛人数，各研究间无统计学异质性(P=0.62，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：右美托咪定组术后要求镇痛人数少于咪达唑仑组(OR=0.24,95%CI0.13～0.43,P<0.000 01)，见图7。

图7 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者术后要求镇痛人数比较的森林图

2.3.8不良反应发生率 部分研究比较了静脉注射右美托咪定和咪达唑仑用于蛛网膜下腔阻滞麻醉的不良反应发生率，其中有8篇文献[7-8,10-11,13-16]比较了两组患者心动过缓发生率，各研究间无统计学异质性(P=1，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：右美托咪定组患者心动过缓发生率高于咪达唑仑组(OR=3.71,95%CI1.91～7.22,P=0.000 1),见图8。有9篇文献[7-8,10-16]比较了两组患者低血压发生率，各研究间无统计学异质性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示：右美托咪定组患者低血压发生率高于咪达唑仑组(OR=2.59,95%CI1.43～4.71,P=0.002)，见图9。其他不良反应方面，因文献数量较少，未进行合并分析，各研究详细结果见表4。

图8 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者心动过缓发生率比较的森林图

图9 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者低血压发生率比较的森林图

表4 两组行蛛网膜下腔阻滞麻醉的手术患者其他不良反应比较 (例)

2.4发表偏倚 基于运动阻滞时间结果进行漏斗图分析，结果显示漏斗图呈现明显的不对称，提示研究结果受发表偏倚影响的可能性较大，见图10。基于低血压发生率结果进行漏斗图分析，结果显示漏斗图的对称性较好，提示研究结果受发表偏倚影响的可能性较小，见图11。

图11 基于低血压发生率比较的漏斗图

3 讨 论

蛛网膜下腔阻滞麻醉是一种安全、快速、有效的区域麻醉方式。咪达唑仑和右美托咪定是行蛛网膜下腔阻滞的常用辅助镇静药物，但在镇静的同时能否延长蛛网膜下腔阻滞的感觉和运动阻滞持续时间尚无定论。本研究结果显示，与咪达唑仑相比，静脉注射右美托咪定在感觉阻滞起效时间方面无差异，在最高感觉阻滞平面方面结果尚有争议，但能明显延长感觉阻滞和运动阻滞的持续时间；同时能延迟患者术后首次要求镇痛时间，减少术后要求镇痛的人数。

右美托咪定辅助镇痛作用优于咪达唑仑，其原因可能是右美托咪定与局部麻醉药能产生更好的协同作用，这在其他研究中也得到证实，如研究发现在利多卡因静脉区域麻醉中联用右美托咪定可以缩短感觉和运动阻滞的起效时间、提高麻醉质量并延长术后镇痛时间[17]；一篇系统综述表明，右美托咪定作为硬膜外麻醉的辅助药物，不仅安全、耐受性好，还可以提供更好的镇静和镇痛效果[18]；有研究发现，静脉或腹腔注射小剂量右美托咪定联合布比卡因腹腔注射可以显著延长腹腔镜胆囊切除手术患者术后首次要求镇痛时间，减少术后24 h镇痛药总用量[19]。基于目前和以往的研究认为，右美托咪定的辅助镇痛作用不依赖于给药途径。有研究报道，咪达唑仑通过神经轴通路具有抗伤害作用，在鞘内或硬膜外应用后能延长区域麻醉的阻滞持续时间[20-21]。本研究结果表明，咪达唑仑对伤害性感觉的影响可能取决于给药途径，静脉给药效果不如右美托咪定，但是否优于安慰剂仍需要更多的循证医学证据支持。

右美托咪定有阻断交感传导、抑制循环的作用，低血压和心动过缓是常见的不良反应。在安全性方面，本研究Meta分析结果显示，与咪达唑仑相比，右美托咪定组低血压和心动过缓的发生率明显升高。近年来一篇系统综述比较了不同剂量静脉注射右美托咪定对蛛网膜下腔阻滞的影响，结果显示与低剂量相比，大剂量的右美托咪定与心动过缓和低血压等不良反应发生率升高相关[22]，本研究结果与该研究一致。静脉注射右美托咪定引起的血流动力学不稳定可以通过减慢注射速度及预防性液体输注来预防或减轻严重程度，需在临床应用中加以重视。在其他不良反应方面，因本研究证据较少，需要进一步研究进行论证。

多项研究分析了静脉注射右美托咪定对蛛网膜下腔阻滞效果的影响，均认为蛛网膜下腔阻滞麻醉时辅助静脉输注右美托咪定可加快麻醉药起效时间，显著延长其感觉阻滞和运动阻滞的持续时间且延迟患者术后首次要求镇痛时间[23-25]，本研究结果与上述研究一致。本研究与上述研究的不同之处在于：①咪达唑仑组仅为静脉注射咪达唑仑而不包括安慰剂或其他药物，临床适用性更好；②对右美托咪定静脉注射的安全性进行了分析；③纳入了最近发表的文献和国内发表的文献。

本研究的局限性：①纳入研究的患者存在异质性，患者接受的手术类型不同。②纳入研究的试验设计存在异质性，如右美托咪定的给药剂量、给药时间有差异；运动阻滞持续时间的评价方法也不同，可能对Meta分析的结果产生影响。③因部分研究结果报道的形式不统一，结果无法进行合并分析。

综上所述，与咪达唑仑相比，静脉注射右美托咪定辅助蛛网膜下腔阻滞麻醉时可显著延长其感觉阻滞和运动阻滞的持续时间，且延长术后患者首次要求镇痛时间，但可能存在增加血流动力学波动的风险。在加强对生命体征的监测下，右美托咪定是临床蛛网膜下腔阻滞麻醉时镇静剂选用的较好选择。