黄慧 吴冰
患者,男,56岁,2018年8月20日因全面体检于我科就诊,未诉不适,体格检查无特殊。既往有肾囊肿、右肩关节慢性骨损伤病史,否认高血压、糖尿病病史,否认药物、食物过敏史。入院实验室检查结果:WBC计数4.57×109/L(3.97~9.15×109/L,括号内为正常参考值范围,以下相同),中性粒细胞百分比73.9%(50.0%~70.0%),嗜酸粒细胞百分比2.8%(0.5%~5.0%),淋巴细胞百分比19%(20%~40%),免疫球蛋白(IgG)533 mg/dl(751~1 560 mg/dl),补体C3 73.8 mg/dl(79~152 mg/dl),血清脂肪酶45 U/L(1~60 U/L)。腹部MRI检查提示胰腺体积缩小,实质内未见明显异常信号影。胃镜检查提示:萎缩性胃炎伴糜烂,十二指肠球炎。肠镜检查提示:回肠末端溃疡、盲肠炎性改变。病理检查提示:回肠末端慢性炎症,淋巴组织增生;盲肠慢性活动性炎,伴大量嗜酸粒细胞浸润。诊断考虑:胃炎、十二指肠球炎、结肠溃疡。给予埃索美拉唑、麦滋林等治疗14天后复查胃镜提示无明显好转。2018年10月19日因劳累、少量饮酒出现阵发性上腹部胀痛,就诊于外院,查血、尿淀粉酶正常,腹部超声未见明显异常。结合同年8月的胃、肠镜检查结果,考虑为“胃肠炎”,给予雷贝拉唑、伊托必利、复方阿嗪米特肠溶片及胃苏颗粒治疗10余天后,症状无明显缓解。于2018年11月1日因间断性上腹部胀痛2周于我科就诊,以空腹痛、夜间痛为著,凌晨2时左右出现疼痛,进食后略有缓解。无发热、黄疸、恶心、呕吐、腹泻、肌痛、乏力等。入院体格检查:T 36.5 ℃,R 18次/分,P 80次/分,Bp 120/70mmHg。剑突下轻压痛,无反跳痛、肌紧张。心肺体格检查未见异常。实验室检查结果:WBC计数5.41×109/L,中性粒细胞百分比80.0%,嗜酸粒细胞百分比1.5%,淋巴细胞百分比13.1%,IgG 533 mg/dl,空腹血糖6.86 mmol/L(3.89~6.11 mmol/L),糖化血红蛋白6.5%(4.0%~6.0%),血清脂肪酶209 U/L,糖类抗原(CA)199 55.9 U/ml(0~37.0 U/ml),IgG4 205 mg/dl(<135 mg/dl),血、尿淀粉酶正常。腹部MRI检查提示:胰腺略增粗,边缘不光整,实质内信号欠均匀,T1WI像信号减低,T2WI及DWI像信号增高,胰周脂肪间隙清晰,未见明显渗出信号影(图1A),符合自身免疫性胰腺炎表现。诊断考虑:IgG4相关疾病自身免疫性胰腺炎(IgG4-AIP)。2018年11月6日开始给予糖皮质激素治疗:强的松40 mg口服,每日1次。经糖皮质激素治疗后患者临床症状迅速缓解,复查MRI提示胰腺肿胀逐渐好转,CA-199正常,随后强的松每周减量10 mg至每日20 mg后,每两周减量5 mg至2019年1月20日5 mg口服每日1次后,患者要求停用糖皮质激素。2019年3月复查WBC计数3.94×109/L,中性粒细胞百分比64.6%,嗜酸粒细胞百分比5.1%,淋巴细胞百分比22.8%,空腹血糖5.64 mmol/L,糖化血红蛋白6.2%,IgG 530 mg/dl,补体C3 72.7 mg/dl,血清脂肪酶130 U/L,CA199 9.1 U/ml,IgG4 84 mg/dl。复查腹部MRI提示胰腺实质内未见明显异常信号影。2019年10月随访时自诉眼干、口干、乏力不适,遂收住院治疗。入院实验室检查结果:WBC计数4.14×109/L,中性粒细胞百分比70.2%,嗜酸粒细胞百分比3.8%,淋巴细胞百分比20.0%,IgG 557 mg/dl,空腹血糖5.88 mmol/L,糖化血红蛋白5.7%,血清脂肪酶20 U/L,CA199 7.6 U/ml,IgG4 197 mg/dl;甲状腺功能、抗甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺素受体抗体均正常。腹部MRI检查示胰腺体尾部体积缩小,边缘欠光整,实质内未见明显异常信号影,胰周脂肪间隙清晰,未见明显渗出信号影(图1B)。胃、肠镜检查结果未见异常。甲状腺超声检查示:左侧叶结节1.0 cm×0.8 cm,为新发病变。眼科检查提示:干眼症。唾液腺核医学显像检查提示:腮腺、颌下腺分泌减少。唇腺活检提示:涎腺组织、间质纤维、脂肪组织增生,局灶较多淋巴单核细胞浸润,导管囊状扩张,IgG4(+)。诊断为IgG4相关疾病(IgG4-RD),再次给予糖皮质激素治疗后,口干、眼干症状迅速缓解,甲状腺形态正常。此后随访未再复发。
图1 患者腹部MRI检查(A:2018年11月4日;B:2019年10月13日)
IgG4-RD是一种自身免疫介导的炎性纤维化疾病,可造成器官肿大、组织破坏甚至器官功能衰竭[1]。2003年Kamisawa等[2]首次描述了IgG4-RD在胰腺和胰腺外器官中的病理表现,并将该类疾病命名为IgG4-RD。目前认为IgG4-RD的发病机制主要是辅助性T细胞2(Th2)和调节性T细胞(Treg)介导的免疫反应异常及过敏反应,包括相关的各种细胞因子[3-4]。2011年Umehara等[5]制定了IgG4-RD的综合诊断标准:(1)1个或多个器官弥漫/局部肿胀或团块;(2)血清IgG4>135 mg/dl;(3)组织病理学表现为淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化;IgG4阳性浆细胞浸润,IgG4阳性与IgG阳性细胞比例>40%,且IgG4阳性浆细胞超过10个/高倍视野。确诊:(1)+(2)+(3);很可能诊断:(1)+(3);可能诊断:(1)+(2);不太可能诊断:(1)。当患者以某一器官受累表现为主时,如果满足该器官的特异性诊断标准,亦可明确诊断IgG4-RD。2015年第一个IgG4-RD国际专家共识意见[6]推荐诊断必须进行全面、系统的病史采集、体格检查,同时组织活检对除外其他类似疾病具有重要意义。共识明确了对所有有症状的活动性IgG4-RD患者均需要进行治疗,糖皮质激素是首选。对多器官受累、血清IgG4水平明显升高、累及近端胆管或既往曾有复发的患者,在诱导治疗达到临床缓解后,建议进行2~3年的维持治疗。维持治疗可以选用小剂量糖皮质激素、免疫抑制剂或利妥昔单抗。
回顾本例患者,病程较长,多个器官非同时出现病变,先后出现胃肠道、胰腺、甲状腺、泪腺、唾液腺等器官病变,极易诊断为消化内科、胰腺外科、内分泌科等各个专科疾病。患者首次就诊无明显临床症状,临床资料提示中性粒细胞升高、补体C3降低,腹部MRI检查提示胰腺体积缩小,胃镜检查提示萎缩性胃炎伴糜烂,十二指肠球炎,肠镜检查提示回肠末端溃疡、盲肠炎性改变,病理检查提示淋巴组织增生、大量嗜酸粒细胞浸润。虽给予抑酸、保护胃黏膜等治疗2周,但胃镜结果提示病变无明显改善,确诊IgG4-RD给予糖皮质激素治疗后再次复查胃、肠镜提示病变痊愈,也说明IgG4-RD少部分患者可合并炎症性肠病[7]。IgG4-RD需与嗜酸细胞性胃肠炎相鉴别:本例患者无过敏史,无胃肠道症状和体征,外周血嗜酸粒细胞不高,不支持嗜酸细胞性胃肠炎诊断。有研究表明低补体血症或存在免疫复合物和IgE或嗜酸性粒细胞增高也可能出现于IgG4-RD患者中[8]。本例患者2个月后再次以腹痛就诊,临床资料提示中性粒细胞、CA199、血糖、血清脂肪酶、IgG4水平均均升高,腹部MRI检查提示胰腺肿胀。有时IgG4-AIP与胰腺癌鉴别困难,部分胰腺癌患者也可伴有血清IgG4水平升高。Van Heerde等[9]提出CA199<74 U/ml且IgG4>100 mg/dl可用于鉴别IgG4-AIP与胰腺癌,敏感度为94%,特异度为100%。本例患者CA199、IgG4水平均升高,糖皮质激素治疗后腹痛症状迅速缓解,10天后复查胰腺MRI提示胰腺肿胀程度减轻,CA199水平正常,胰腺未见肿块、胰管扩张,后期多次复查胰腺形态恢复正常,可除外胰腺癌诊断。糖皮质激素治疗2个月后停用,9个月后出现甲状腺、泪腺及唾液腺病变,IgG4水平再次升高,再次给予糖皮质激素治疗后,临床症状缓解,IgG4水平下降,提示过早停用糖皮质激素可出现IgG4-RD的复发,复发可在胰腺外器官,因此需糖皮质激素维持治疗,减少复发。IgG4-RD需与Graves病、干燥综合征等疾病相鉴别,血清IgG4水平升高与唇腺活检结合诊断的特异度提高,提示必要的组织活检为疾病的诊断及鉴别提供了依据。
IgG4-RD的发病率约为0.28~1.08/100 000[10],目前已发现其可累及40余种器官[11],主要累及的器官和系统包括胰腺、胆管、肝脏、唾液腺、肺、乳腺、淋巴结、皮肤和中枢神经系统等。IgG4-RD临床表现具有非特异性且多样化,糖皮质激素治疗2周左右可以观察到疗效,表现为受累器官肿胀减轻(临床、影像学评估),血清IgG4水平下降[12]。小剂量糖皮质激素的维持治疗可减少复发。如果将血清学检查、影像学检查及病理学特点和治疗反应等综合评估,可提高诊断价值。本例患者每次就诊均进行了系统的检查,各项指标对比清晰,临床资料较全面,对了解疾病的发展变化提供了依据。