多探针PET成像观察轻度认知障碍

鲍志国，周 青，赵 森，杜 森，方 建，王大勇

(1.河南大学第一附属医院放射科，2.神经内科，3.核医学科,河南 开封 475000)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是严重危害老年人身体健康甚至生命的神经退行性疾病，其早期主要表现为记忆损伤和认知功能下降[1]。轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是AD发展进程中的过渡阶段，约2/3 AD患者由MCI转化而来[2]；观察MCI患者脑内病理学特征可能为早诊断、早预防AD提供依据[3]。脑内弥漫性细胞外β淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)斑块沉积和由过磷酸化tau蛋白沉积形成的细胞内纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)被认为是AD的两大病理标志物，MCI阶段脑内即已发生Aβ斑块异常沉积[4-5]。本研究利用多探针PET观察MCI患者脑内Aβ斑块、tau蛋白沉积及葡萄糖代谢的影像学特征，并分析其相互关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 40例MCI患者和30名健康受试者(NC组)数据均来源于ADNI(Alzheimer disease neuroimaging initiative)数据库(http://adni.loni.usc.edu/)，均于半年内接受两次多探针PET脑成像，包括以18F-florbetaben(FBB)或18F-florbetapir(AV45)的为显像剂的Aβ斑块PET显像(Aβ-PET)，以18F-flortaucipir(AV1451)为显像剂的tau蛋白沉积PET显像(tau-PET)和18F-FDG葡萄糖代谢PET显像(FDG-PET)。基于视觉判断有/无皮层Aβ斑块滞留，将MCI患者分为Aβ阳性MCI组(Aβ+ MCI组)和Aβ阴性MCI组(Aβ- MCI组)。

1.2 数据预处理及分析 采用SPM12对数据进行预处理及逐像素统计分析。首先以FDG-PET图像为参考，以标准化的互信息为目标函数，对Aβ-PET和tau-PET图像进行刚体变换，以完成多种探针PET图像的空间对齐；之后以SPM12中的FDG-PET标准脑模板为参考标准，以图像强度的相似度为测度函数，将FDG-PET图像标准化至蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)标准空间，并以相同的变换参数作用于变换后的Aβ-PET和tau-PET图像，完成全部受试者多探针PET图像的空间对齐；最后使用半高宽为8 mm3的高斯核对空间标准化后的图像进行高斯平滑，以去除图像噪声。

基于SPM12的广义线性模型对预处理后的PET图像进行逐像素统计分析。分别对Aβ+ MCI组、Aβ- MCI组与NC组行双样本t检验，以小脑为参考区，逐像素计算标准摄取分数比值(standard uptake value ratio, SUVR)[6]，并以全部受试者的年龄、性别和受教育年限作为协变量，以消除个体生理基线的差异。以P<0.05(FDR校正)、团簇>5个体素为阈值，分别得到Aβ+ MCI组和Aβ- MCI组相对于NC组Aβ斑块、tau蛋白沉积异常和FDG代谢异常区域，并将其叠加于MNI空间的三维表面上，生成统计参数图。

1.3 相关性分析 采用SPSS 17.0统计分析软件，对各组性别分布行χ2检验，以t检验比较年龄、受教育年限和简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)评分。使用WFU_pickatlas软件，基于AAL(automated anatomical labeling)图谱[7]选取AD发病初期的特征脑区为ROI，主要包括杏仁核、扣带回后部、海马、海马旁回、顶叶、楔前叶及颞中回，并存储为7个ROI的掩模图像(mask)；然后通过图像相乘方法分别提取Aβ+ MCI组全部患者Aβ-PET、tau-PET和FDG-PET中各ROI的平均图像强度值，再计算各ROI的FDG摄取与Aβ斑块和tau蛋白沉积的Pearson相关系数。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 Aβ+ MCI组、Aβ- MCI组与NC组的年龄、性别及受教育年限差异均无统计学意义(P均>0.05)；Aβ+ MCI组与Aβ- MCI组MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 40例MCI患者及30名健康对照者基本资料比较

2.2 逐像素统计分析 相比NC组，Aβ+ MCI组Aβ斑块全脑弥漫升高(图1A)，累及双侧大部分新皮质区域、双侧扣带回皮质以及颞叶内侧面结构，包括海马、杏仁核和双侧基底节如尾状核、苍白球及丘脑；tau蛋白沉积NFT区域呈大范围对称性增加(图1B)，累及区域包含边缘系统如海马、海马旁回、杏仁核、扣带回等，以及新皮层如额叶、顶叶等，小于Aβ斑块区域，但几乎累及全脑；葡萄糖代谢则呈局部降低(图1C)，主要包括双侧扣带回、双侧楔前叶及双侧顶叶。

图1 与NC组相比，Aβ+ MCI组Aβ斑块、tau沉积和FDG代谢异常脑区 A.Aβ斑块异常增加脑区； B.tau沉积异常脑区； C.FDG代谢异常脑区 (暖色表示升高；冷色表示降低；色彩条为t值；L：左侧；R：右侧)

相比NC组，Aβ- MCI组Aβ斑块主要在左侧梭状零星增加，于双侧顶叶、双侧中央后回、右侧丘脑及右侧颞叶减少(图2A)；tau蛋白沉积在右侧额叶、右侧运动区及左侧梭状回有所上升，在右侧尾状核降低(图2B)；葡萄糖代谢在左侧梭状回、右侧顶叶及右侧中央后回降低(图2C)。

图2 与NC组相比，Aβ- MCI组Aβ斑块、tau沉积和FDG代谢异常脑区 A.Aβ斑块异常增加脑区； B.tau沉积异常脑区； C.FDG代谢异常脑区 (暖色表示升高；冷色表示降低；色彩条为t值；L：左侧；R：右侧)

2.3 相关性分析 7个ROI的Aβ斑块与FDG摄取均无明显相关(P均>0.05)；tau蛋白沉积与FDG摄取在杏仁核(r=-0.56，P<0.01)、扣带回后部(r=-0.61，P<0.01)、海马(r=-0.45，P=0.04)、海马旁回(r=-0.51，P=0.02)、楔前叶(r=-0.49，P=0.02)和颞中回(r=-0.53，P=0.01)呈负相关，而在顶叶无明显相关(r=0.01，P=0.97)。见图3。

图3 Aβ+ MCI组各ROI Aβ斑块、tau沉积与FDG代谢的相关性 A.杏仁核； B.扣带回后部； C.海马； D.海马旁回； E.顶叶； F.楔前叶； G.颞中回

3 讨论

每年约12%的MCI患者转化为AD，故筛选具有AD特征的MCI患者具有重要临床意义。Aβ斑块和基于tau蛋白沉积的NFT是AD的主要病理学标志物[8]。既往研究[9]发现，在AD患者发生明显认知障碍的15～20年前，其脑内已出现神经病理学标志物。根据美国国家老龄研究所/阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging/Alzheimer's Association, NIA/AA)的定义[10]，MCI患者同时具备临床认知损伤和AD病理学生物标志物聚集时，即可诊断为前驱性AD。本研究发现，相比NC组，Aβ+ MCI组Aβ斑块沉积呈全脑弥漫性增加，累及所有皮层和核团；tau蛋白呈大范围对称性沉积增高，几乎累及所有AD特征脑区，如海马、杏仁核、扣带回后部、顶叶及额叶等；相反，Aβ- MCI组Aβ斑块和tau蛋白沉积则较NC组有所减低。Aβ+ MCI患者具有AD的神经病理学特征，且其分布与AD相似，推测其更易发展为AD，可视为AD前驱期。

在AD临床前期，脑内已出现Aβ斑块和tau蛋白沉积，且Aβ斑块早于tau蛋白沉积；在AD前驱期，Aβ斑块于全脑弥散性沉积，至AD阶段沉积范围无明显变化；tau蛋白沉积则最早发生于内嗅皮层，在MCI阶段向边缘系统扩散沉积，在AD阶段扩散至新皮层，达到全脑弥散性tau沉积[9]。本研究结果亦证实Aβ+ MCI组Aβ斑块于全脑弥散性沉积；而tau蛋白沉积区域虽然小于Aβ斑块，但几乎已累及全脑，与文献[11]报道的AD阶段tau蛋白沉积分布相似，提示Aβ+MCI患者发展为AD的概率更高，即Aβ+ MCI患者在认知损伤达到AD临床诊断标准前，其脑内神经病理学改变已与AD相似，由此可推断Aβ+ MCI为AD前驱期，且脑内Aβ斑块弥漫性沉积可能加快tau蛋白沉积进程。

脑组织萎缩和葡萄糖代谢降低是AD的两大神经退行性病变特征，其中双侧颞叶和双侧顶叶FDG代谢降低已经明确列入AD早期辅助诊断临床指南，然而目前对于Aβ斑块和tau蛋白沉积对FDG代谢的影响尚无定论[12-13]。本研究结果显示，在可早期辅助诊断AD的7个关键脑区中，Aβ斑块与FDG摄取均无明显相关，提示Aβ斑块对神经活动的毒性作用主要来源于游离寡聚体，而非Aβ斑块[14]；tau蛋白沉积则在除顶叶之外的其他6个脑区中均与FDG摄取呈负相关，提示Aβ+ MCI患者局部tau蛋白沉积增加可引起局部葡萄糖代谢减低，支持tau蛋白在AD发病进程中具有主要神经毒性作用的理论[15]。

综上所述， Aβ+ MCI患者Aβ斑块和tau蛋白沉积分布与AD患者相似，具有AD的病理学特征，提示Aβ+ MCI更有可能转换为AD，可视之为AD前驱阶段。Aβ斑块虽为AD病理性标志物之一，但与神经元代谢减低无明显相关；tau蛋白沉积所引发的神经元功能活动减低可能是AD主要发病机制。