维格列汀联合二甲双胍治疗中老年2型糖尿病（T2DM）合并中度肾损伤患者临床研究

梁燕芬，苏玲，徐骞

厦门市第五医院药剂科，福建厦门 361000

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是临床常见的慢性代谢性疾病，约占糖尿病人群的95%，其主要特征为胰岛素（insulin, INS）抵抗、INS缺乏、高血糖等。肾损伤是继发T2DM患者的并发症之一，属于微血管病变，早期病症较为隐匿，不易被察觉，当尿蛋白持续出现时，病情多已无法逆转，最终将进展为肾衰竭，危及患者生命。因此，尽早积极治疗T2DM合并肾损伤尤为必要。目前，临床尚无特效方法治疗该疾病，以积极控制血糖为主，二甲双胍是临床最常用的降糖药物，能通过抑制肝脏内葡萄糖生成、增强肌肉对葡萄糖的摄取，调节INS敏感度，但二甲双胍能促进胃液分泌，提高肠动力，导致患者出现恶心呕吐等不良反应[1]。维格列汀是一种新型降糖药物，能快速抑制DPP-4活性，增强GLP-1与GIP水平，促进INS分泌[2]。基于此，本研究选取2018年11月—2021年11月厦门市第五医院收治的52例中老年T2DM合并中度肾损伤患者，旨在探讨二甲双胍联合维格列汀的治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的52例中老年T2DM合并中度肾损伤患者作为研究对象，按入院顺序将其分为对照组（n=26）、观察组（n=26）。对照组中男15例，女11例；年龄43～74岁，平均（58.49±6.76）岁；糖尿病病程3～15年，平均（7.65±1.22）年；体质指数（body mass index, BMI）17.54～25.16 kg/m2，平 均（21.52±1.59）kg/m2；肾功能分期：2期12例，3a期14例；肾损伤类型：急性9例，慢性17例。观察组中男16例，女10例；年龄40～72岁，平均（56.62±6.91）岁；糖尿病病程 2～13年，平均（7.26±1.13）年；BMI 17.07～25.38 kg/m2，平均（21.24±1.62）kg/m2；肾功能分期：2期13例，3a期13例；肾损伤类型：急性8例，慢性18例。两组BMI、性别、糖尿病病程、年龄、肾功能分期、肾损伤类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合2型糖尿病诊断标准[3]；均确诊为中度肾损伤；肾脏功能或结构异常；临床资料完整；精神正常；年龄40～80岁；患者知情本研究，已签署同意书。

排除标准：1型糖尿病者；恶性肿瘤者；其他原因引起的肾损伤者，如外伤、高血压、冠心病、肥胖等；全身感染性疾病者；甲状腺疾病者；心、肝、肺等功能异常者；严重营养不良者；自身免疫性疾病者；对本研究药物存在禁忌证者。

1.3 方法

入院后，两组给予饮食指导、运动指导、用药指导等相关健康宣教，密切关注患者生命体征变化。对照组采用二甲双胍（国药准字H31021359；规格：0.25 g）治疗，餐中或餐后口服，0.25 g/次，2 次/d，以后根据0.25 g/2周逐渐递增用量，最大用量≤2 g/d。研究组在对照组基础上，采用维格列汀（国药准字HJ20181103；规格：50 mg）治疗，50 mg/次，2 次/d，早晚分服。两组均治疗12周。

1.4 观察指标

①糖代谢、脂代谢指标：治疗前、治疗12周后检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖（2 h plasma glucose, 2 hPG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、三酰甘油（triglyceride, TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）水平。

②肾功能相关指标：治疗前、治疗12周后检测血清肌酐（serum creatinine, Scr）、胱抑素 C（cystatin C, CysC）、尿素氮（usea nitrogen, BUN）水平及肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）。

③病情相关因子：治疗前、治疗12周后测定血清生长分化因子-15（growth and differentiation factor-15, GDF-15）、分 泌 型 卷 曲 蛋 白 -5（secreted frizzled-related protein 5, SFRP-5）、网膜素-1（omentin-1）水平。

④观察记录两组治疗期间产生的不良反应发生率。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料用（）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料用[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后糖代谢指标比较

治疗前，两组HbA1c、FPG、2 hPG水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，治疗后观察组HbA1c、FPG、2 hPG水平均较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后糖代谢指标比较()

表1 两组患者治疗前后糖代谢指标比较()

组别观察组（n=26）对照组（n=26）t值P值HbA1c（%）治疗前9.54±1.31 9.52±1.27 0.056 0.956治疗后7.26±1.03 8.11±1.07 2.918 0.005 FPG（mmol/L）治疗前6.71±0.82 6.68±0.74 0.143 0.886治疗后5.19±0.76 5.93±0.82 3.375 0.001 2 hPG（mmol/L）治疗前9.33±1.16 9.38±1.19 0.153 0.879治疗后7.31±1.02 8.27±1.11 3.247 0.002

2.2 两组患者治疗前后脂代谢指标比较

治疗前，两组血清HDL-C、LDL-C、TG、TC水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，治疗后观察组血清LDL-C、TG、TC水平较低，HDL-C水平较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后脂代谢指标比较［()，mmol/L］

表2 两组患者治疗前后脂代谢指标比较［()，mmol/L］

组别观察组（n=26）对照组（n=26）t值P值HDL-C治疗前1.21±0.31 1.23±0.29 0.240 0.811 TG TC治疗后1.70±0.47 1.43±0.32 2.421 0.019 LDL-C治疗前5.20±0.43 5.18±0.42 0.170 0.866治疗后2.28±0.39 3.16±0.35 8.563＜0.001治疗前4.11±0.71 4.14±0.68 0.156 0.877治疗后1.53±0.43 1.97±0.51 3.363 0.002治疗前6.61±0.84 6.65±0.88 0.168 0.868治疗后4.57±0.59 5.22±0.63 3.840＜0.001

2.3 两组患者治疗前后肾功能相关指标比较

治疗前，两组 Scr、BUN、CysC、GFR 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，治疗后观察组Scr、BUN、CysC水平较低，GFR水平较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能相关指标比较()

表3 两组患者治疗前后肾功能相关指标比较()

组别观察组（n=26）对照组（n=26）t值P值Scr（μmol/L）治疗前107.26±10.15 110.36±11.17 1.047 0.300治疗后32.78±5.33 59.64±6.25 16.674＜0.001 BUN（mmol/L）治疗前16.14±2.88 16.12±2.79 0.025 0.980治疗后6.57±1.37 8.22±1.43 4.248＜0.001 CysC（mg/L）治疗前1.92±0.51 1.89±0.47 0.221 0.826治疗后1.27±0.33 1.50±0.38 2.330 0.024 GFR（mL/min）治疗前53.48±5.26 53.74±5.81 0.169 0.866治疗后119.58±7.22 96.71±8.13 10.725＜0.001

2.4 两组患者治疗前后血清GDF-15、SFRP-5、omentin-1水平比较

治疗前，两组血清 GDF-15、SFRP-5、omentin-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，治疗后观察组血清GDF-15水平较低，SFRP-5、omentin-1水平较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清GDF-15、SFRP-5、omentin-1水平比较()

表4 两组患者治疗前后血清GDF-15、SFRP-5、omentin-1水平比较()

组别观察组（n=26）对照组（n=26）t值P值GDF-15（μg/L）治疗前1.87±0.34 1.89±0.36 0.206 0.838治疗后0.83±0.11 1.04±0.13 6.288＜0.001 SFRP-5（mg/L）治疗前1.71±0.28 1.70±0.29 0.127 0.900治疗后3.71±0.85 3.14±0.76 2.549 0.014 omentin-1（ng/mL）治疗前45.78±8.16 45.11±7.64 0.306 0.761治疗后79.65±10.43 66.17±9.74 4.813＜0.001

2.5 两组患者不良反应发生率比较

观察组不良反应总发生率（11.54%）与对照组（7.69%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较 ［n（%）］

3 讨论

T2DM患者若无法有效控制血糖，将损伤全身毛细血管，导致其肾脏代谢功能逐渐下降，损害肾功能。因而，尽早扼制T2DM进展，对改善患者不良预后具有积极意义。二甲双胍是治疗T2DM的一线药物，能有效控制血糖，减轻INS抵抗，但对患者肾脏功能无较大改善作用。研究证实，维格列汀不仅能有效控制血糖，还能修复肾损伤，具有较好疗效。

临床认为，T2DM合并肾损伤的发生与机体代谢状态关系密切，当患者机体HbA1c持续呈现高表达状态时，T2DM患者出现肾损伤的概率明显增加[4]。本研究结果显示，治疗后观察组HbA1c、FPG、2 hPG水平低于对照组（P＜0.05），提示联合维格列汀能显著改善患者血糖水平，与张强等[5]研究结果一致。分析其原因，维格列汀能直接刺激胰岛β细胞，增强INS及外周组织敏感性，抑制肝糖输出，还可模拟生理性INS分泌过程，提高餐后血糖控制效果[6]。T2DM患者容易产生脂代谢异常，引起高脂血症，在蛋白尿作用下，蛋白质与肾小球上皮细胞直接产生相互作用，损伤肾小球、肾小管上皮细胞，增加细胞脆性，还能增加系膜细胞脂质沉淀，改变细胞功能，诱导巨噬细胞、单核细胞浸润，从而促使肾小球硬化。本研究结果发现，在二甲双胍基础上联用维格列汀，患者血脂水平得到进一步控制，可见维格列汀对脂代谢具有良好调节作用。可能与维格列汀能降低巨噬/单核细胞滤过性，减少肾小球、肾小管中系膜细胞纤连蛋白，抑制尿蛋白产生有关[7]。邓丽萍等[8]研究发现，上述二者药物联合用药时，不仅能协同发挥降糖作用，且低血糖发生风险也明显降低。本研究通过观察治疗过程中不良反应发现，两组低血糖、恶心、头晕等不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能原因是本研究样本例数较少，无法准确反映不良事件发生率；另一方面，加用维格列汀不增加患者不良事件，说明维格列汀具有一定安全性。

氧化应激、炎症反应均可导致T2DM患者出现肾损伤[9]。GDF-15在正常机体中呈现低表达状态，但机体受到炎性因子浸润时，可使其激活，参与炎症反应；SFRP-5能特异性与脂肪Wnt5a结合，降低巨噬细胞活性，抑制多种炎症细胞释放，对胰岛素受体具有拮抗作用，能阻碍其磷酸化，从而提高胰岛素敏感性；而omentin-1则通过活化内皮细胞，促进NOS磷酸化，抑制环氧合酶表达，阻碍炎性因子分泌[10]。Scr、BUN是临床检查T2DM患者是否出现肾损伤的常规指标，CysC的清除完全依赖于肾脏，当肾小球产生损伤，血清中CysC将明显升高，能较好反映GFR[11]。本研究结果发现，治疗后，观察组Scr、BUN、CysC、GDF-15水平较对照组降低，GFR、SFRP-5、omentin-1水平较对照组高（P＜0.05），说明维格列汀能通过调节GDF-15、SFRP-5、omentin-1活性，抑制炎性因子分泌，减轻肾损伤。原因在于，维格列汀能调节机体GDF-15、SFRP-5、omentin-1等细胞因子分泌，对白细胞浸润、巨噬细胞活化产生抑制作用，保护血管内皮组织，减轻机体氧化应激反应，调节转移生长因子，增强INS抵抗，另外，维格列汀与二甲双胍联用，还能有效改善患者肾脏血流灌注，加快肾功能恢复进程[12]。

综上所述，在二甲双胍治疗基础上，给予T2DM合并肾损伤患者维格列汀能改善其糖代谢与脂代谢，减轻患者氧化应激反应，从而改善患者肾损伤状态，且具有较高安全性。