粪钙卫蛋白在炎症性肠病中的作用

王露 曾凡鹏 张娇 徐业茗 包冠青 王世信 闫倩楠 张哲 经先振*

作者单位：231000 江苏省徐州市中心医院

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是病因不明的慢性肠道疾病，随着缓解和激活而缓慢发展。侵入性和非侵入性检查均可用于评估这些疾病的活动性。在这些测试中，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C 反 应 蛋 白（C-reactive protein，CRP）的敏感度和特异度都不高。最直接的方法是内镜和活检，是一种有创的检查。因此，需要一种简单、非侵入性和廉价的方法来评估肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者的疾病活动性以及鉴别诊断。钙卫蛋白于1980 年由Fagertol 首次描述，由活化的中性粒细胞释放，占中性粒细胞胞质蛋白的40%以上［1-2］。当存在持续炎症或处于恶性状态时，可在血浆、脑脊液、滑膜液、尿液和粪便中检测到钙卫蛋白浓度升高。在IBD 中检测到粪便钙保护素的高浓度可以解释为肠壁中白细胞的周转增加和中性粒细胞进入肠腔的迁移增加。本研究的目的是探讨FCP 在评价IBD 活动和缓解期中的作用，以及FCP 与IBD 中CRP/ESR 值的相关性。

1 材料与方法

1.1 临床资料 前瞻性研究选取2010年2月至2019年2 月本院胃肠外科收治的65 例IBD 患者，14 例为克罗恩病（CD），51 例为溃疡性结肠炎（UC），年龄在20～64岁。20 例对照组患者根据Roma II 标准诊断为IBS 的门诊患者组成［3］。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法 IBD 监测、病史和目前的治疗记录。从所有患者获取血液样本以测量全血细胞计数、ESR 和常规生化检测。CRP 通过浊度法测定（C 反应蛋白试剂，美国IMMAGE 免疫化学系统贝克曼库尔特公司）。用于FCP测量的样品收集在一次性塑料容器中，在-20 0℃下保存6 h，直到分析。FCP 使用酶联免疫测定（ELISA）方法测量（Calprest，Dynex Elisa Eurospital，Trieste，Italy）。FCP 结果以每公斤粪中钙卫蛋白的mg 表达，在50 mg/kg 的正常参考范围内。

1.3 统计学方法 采用SPSS 11.5 统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用独立样本t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

CD 患者的平均年龄为30～55（41.71±8.50）岁，UC 患者为20～69（40.88±12.34）岁，对照组为25～71（46.85±10.57）岁。炎性肠病患者中女性36 例，男性29 例。CD 组女性多于男性（女性/男性比率CD：11/3，UC：25/26）。对照组的男女比例为15/5。CD 组和UC 组的平均病程分别为1～10（4.58±0.30）年和1～23（4.78±0.09）年。在UC 组，有两名患者是新诊断的。UC患者中仅有3例有IBD家族史；其中一人是一级亲属（母亲），另外两人是二级亲属（姑姑和表妹）。吸烟者占16 例（4.6%），其中CD 组吸烟率较高7 例（50%），UC 组9 例（17.6%）。

2.1 三组患者一般资料比较 CD 组中，57.2%的患者（8 例）局限于小肠，42.8%的患者（6 例）局限于回盲区。86.2%的UC 患者病灶位于结肠左侧，24 例患者中有9 例在直肠乙状结肠区，11 例在直肠。7 例患者出现全结肠炎。见表1。

表1 三组患者一般资料比较

2.2 三组患者的Hb、ESR、CRP 和粪钙卫蛋白水平比较 见表2。

表2 三组患者的Hb、ESR、CRP和粪钙卫蛋白水平比较

3 讨论

IBD 是一种慢性肠道疾病，随着病情的缓解和活化而发展。尽管最近关于疾病进展、诊断和治疗选择的数据越来越多，但仍然需要简单、无创、准确且廉价的方法来诊断疾病、确定治疗和区分IBD 和IBS 症状，这已在20%～30%的IBD 患者中观察到［6-7］。由于IBD 通过内窥镜检查和组织学评估的实验室数据与临床活动之间的相关性非常差，因此目前许多研究都集中在粪便标志物上。

在本研究中，笔者测定了UC 和CD 患者的FCP 水平，并将IBS 患者作为对照组进行评估，以说明FCP 在评估IBD 活动和缓解期方面的作用。此外，笔者还研究了FCP 与其他炎症标志物的关系。本研究中，CD 组患者平均年龄为41.7 岁，UC 组患者平均年龄为40.8 岁。UC 组中男性和女性人数相近，而CD 组中女性人数较高，这点与文献一致［8-9］。

CDAI 是临床和实验室常用的测定CD 活性和治疗反应的指标［12］。在本研究中，所有CDAI 缓解的患者均接受免疫抑制治疗。所有活动性疾病患者的FCP 水平均升高。许多研究已经得出结论，CD 的临床情况和病理学之间没有相关性，或者CDAI 和黏膜炎症之间没有关系［13］。与对照组相比，IBD 组的FCP 水平显著升高。在CD 组中，根据CDAI 临床标准，与缓解期和对照组相比，活动期疾病患者的FCP 水平非常高。活动性疾病患者ESR、CRP 也较高，但CRP 差异无统计学意义。根据CDAI，缓解期CD 患者的 FCP 水平也显著高于对照组。白细胞闪烁显像是显示炎症的金标准试验，它能够提供有关肠道炎症的部位和严重程度。尽管该检测是区分功能性症状与炎症继发症状的合适方法，但价格高和电离辐射限制了其作为常规测试的应用。SAVERYMUTTU 等研究发现，89%被认为处于缓解期（CDAI＜150）的CD 患者的IN-131 标记粒细胞排泄量高于IBS 患者［14］。GAYA 等［13］还发现FCP 和白细胞闪烁成像在判断CD 的严重程度方面存在相关性；事实上，在肠道炎症方面，FCP 比白细胞闪烁成像更好。此外，CDAI 和FCP 或白细胞闪烁扫描在确定疾病活动性方面没有显著相关性。

临床和内镜下活动期UC 患者的ESR、CRP 和FCP值明显高于缓解期或对照组患者。UC 患者缓解组和对照组的FCP 值时，笔者发现UC 组的FCP 值显著高于缓解组（P=0.015）。这一结果可能是由于2 例缓解期患者的FCP 值与活动患者一样高。其中1 例患者病程为四年，疾病局限于左结肠；另1 例患者病程为14 年，有全结肠炎的记录。在随访期间通过结肠镜检查检测到UC 和直肠全结肠炎腺癌的患者和另1 例缓解但FCP 高的患者，在一个月后发病。虽然患者被认为处于缓解期，但高FCP 值表明黏膜持续炎症，未来复发风险高。临床缓解和FCP 值正常的患者在组织学上也处于缓解状态。

TIBBLE 等［15］使用FCP 值预测复发，并确定IBD筛查的必要性和治疗反应。研究指出，临床病情缓解且FCP 值＞50 mg/L 的IBD 患者（UC 组和CD 组）在几个月内出现临床复发，敏感度＞80%。粪钙卫蛋白可作为鉴别诊断IBD 和IBS 的筛选试验。在本研究中，对照组所有患者的FCP 值均低于临界值（50 mg/kg）。为了阐明临界点，TIBBLE 等在一项包含225 例患者的研究中确定了FCP 值的临界值为30 mg/kg 时100%敏感度和94%特异度。在另一项对600 例患者研究中，TIBBLE等［16］确定符合Roma II 标准且FCP 值正常且没有IBD的患者，并指出这些患者无需接受放射学检查或结肠镜检查。在所有IBD 患者中，20%～30%可能有IBS 和IBS症状，干扰疾病活动。FCP 可用于区分这些患者的活动性IBD 和IBS，高FCP 值可用作内窥镜评估的标准。

综上所述，粪便钙卫蛋白被发现是一种与结直肠炎症密切相关的标志物，并提示器质性病变。该方法是一种简单、无创的方法，用于评估中性粒细胞和巨噬细胞在肠腔中的排泄情况，且不昂贵。当筛选无症状患者时，FCP 值可以用来评估对治疗的反应，并预测IBD的复发。