艾滋病合并结核病诊治中的关键问题

黄威 沈银忠

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是威胁公众健康的重要公共卫生问题。截至2021年年底，在世界范围内存活的HIV感染/AIDS患者约为3840万例，仅在2021年就约有150万例新发HIV感染者和约65万例相关死亡患者[1]。而结核病是自新型冠状病毒肺炎疫情流行后第二大全球传染病死亡原因，2021年全球约有1060万例新发结核病患者，约160万例患者因其死亡[2]。AIDS患者免疫缺陷，常合并多种机会性感染，而结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)是其中较为常见的病原体，且病情多进展，仅HIV感染合并结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)者进展为活动性结核病的概率就是HIV阴性者的30倍[3]。因此，HIV与MTB相互作用、相互影响，诊治复杂且困难。

我国是全世界30个HIV/MTB双重感染高负担国家之一，因此，控制结核病的蔓延、预防HIV新发感染以及规范双重感染者的诊治是我国疾病防控方面的重要工作和挑战。2017年，中华医学会感染病学分会艾滋病组和中华医学会热带病与寄生虫分会艾滋病学组共同制订并发布了第一版《HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识》[4]。2021年，中国性病艾滋病防治协会HIV合并结核病专业委员会组织相关专家对第一版共识进行了修订和更新[5]。新版指南中强调，尽早识别和发现结核病(包括LTBI和活动性结核病)、制定有效的抗结核及抗病毒治疗(anti-retroviral therapy, ART)方案是降低HIV/MTB双重感染发病风险最为有效的关键措施。笔者结合此专家共识以及临床实践就AIDS合并结核病诊治中的几个关键问题进行介绍，以强调HIV/MTB双重感染患者的临床特点及诊疗中的特殊性。

一、HIV感染/AIDS患者合并结核病的筛查与诊断

结核病在HIV感染/AIDS患者中极为常见，尤其是在未接受ART的患者中。有研究指出，在资源有限的国家里，与HIV感染/AIDS患者相关的成人死亡患者中，结核病引起的占到近40%，且近50%的结核病患者在其死亡时并未得到诊断[6]。东欧地区的一项多中心、前瞻性的队列研究指出，有近64.9%的患者都经历过结核病的诊断延迟，这增加了患者近36%的死亡风险[7]；此外，HIV/MTB双重感染者的结核病治愈率只有77%，而单一肺结核的治愈率为86%左右[2]。鉴于HIV感染/AIDS患者中结核分枝杆菌的易感、诊断延误以及合并感染后治愈率低、死亡风险高等特点，临床实践中应注意加强两病的“双向筛查”，即HIV感染/AIDS患者中筛查结核病，结核病患者中筛查HIV感染。自2011年起，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)就建议对HIV感染者每次就诊时应进行系统的结核病筛查，该建议主要基于此类人群的结核病高发病风险、高病死率，以及无法及时发现而缺失相应治疗这一事实所制定的[8]。有研究指出，2019年HIV感染者罹患结核病的风险是未感染HIV阴性者的18倍，且近1/3的AIDS患者死亡是由结核病引起。而且，据估算，2019年全球仅有56%的AIDS患者接受了早期结核病筛查[9]。HIV感染者需对结核病的4种主要症状(咳嗽、发热、体质量减轻和盗汗)进行筛查。2018年的一项系统性综述和Meta分析指出，单纯临床症状筛查在未接受ART人群中诊断结核病的敏感度为89.4%，特异度为28.1%；而已经接受过ART的患者中诊断结核病的敏感度仅为51%，特异度为70.7%；此外，该Meta分析同时指出，若采用症状联合胸片的筛查方式，则能将已接受ART患者结核病筛查的敏感度从52.2%提升至84.6%，但特异度却从55.5%降低至29.8%[10]。因此，笔者认为，尽管单纯临床症状筛查对结核病诊断的敏感度低，但其筛查手段可行、易于实施且成本较低，仍可作为临床实践中较重要的筛查方式，但需要注意HIV感染者合并结核感染可以无任何临床表现。此外，也有研究显示，由是否接受ART、CD4+T淋巴细胞计数、体质量指数(BMI)和一种以上肺结核症状组成的评分系统可以提高肺结核诊断的特异度，且同时可以保持一定的敏感度[11]。另一项研究表明，发热、体温峰值、血红细胞沉降率、颈部淋巴结肿大、肺门和(或)纵隔淋巴结肿大、肺空洞、胸腔积液和粟粒结节在内的8个变量组成的评分系统也有助于HIV感染合并肺结核的诊断[12]。综上，认为临床症状和体征对于HIV感染/AIDS患者合并结核病的诊断具有重要价值，临床需加以重视；而胸部影像学对此类患者的结核病筛查有较好的敏感度，但特异度较低，故应注意即使胸部影像学正常也不能完全排除肺结核。还有研究发现，C-反应蛋白在>5 mg/L时，对HIV感染/AIDS患者合并结核病的筛查敏感度与症状筛查相当，且特异度不低于症状筛查[13]。此外，目前的快速分子生物学检测(mWRDs)技术如GeneXpert MTB/RIF(简称“Xpert”)、Xpert MTB/RIF Ultra(简称“Xpert Ultra”)，以及环介导等温扩增检测(LAMP)也被推荐用于HIV感染/AIDS患者合并结核病的筛查[8]。因此，临床工作中应结合患者病史、结核病典型症状和体征、影像学检查，以及实验室检查对结核病进行系统筛查。

病原学检测和病理检查是目前确诊结核病的主要依据。病原学检测的方法主要有抗酸染色涂片镜检、培养和核酸检测，其中涂片和培养是目前临床诊断结核病的基本方法，是确诊活动性结核病的主要手段，也是评价抗结核疗效的主要方法。但需注意的是，HIV感染/AIDS患者中合并非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacterium，NTM)感染也较常见，故当临床标本抗酸染色涂片镜检阳性时需注意排除NTM感染。基于目前涂片镜检的敏感度较低的情况，WHO推荐可用mWRDs来取代涂片镜检作为疑似结核病的初始诊断检测方法[14]。培养法包括固体培养和液体培养，是活动性结核病的确诊金标准，但培养时间需2～6周，不能满足临床及时应用的需要[14]。在过去的10年间，WHO批准了一系列新型诊断技术，其中大多数为MTB核酸扩增检测技术，且部分技术包含了分子药物敏感性检测，因此，核酸检测有助于快速诊断及后续的治疗决策，故WHO建议对疑似结核病患者至少进行1次相关临床标本的MTB核酸检测[15]。目前，用于结核病快速诊断技术包括Xpert、Xpert Ultra、基于芯片的分子检测技术(True MTB、MTB Plus和MTB-RIF Dx)、线性探针技术、LAMP，以及用于HIV感染/AIDS患者的尿液脂阿拉伯甘露聚糖抗原侧流免疫检测(LF-LAM)技术。这些分子检测技术可作为结核病诊断的初始检测方法，但不推荐用于抗结核疗效的评价。鉴于HIV感染/AIDS患者通常痰菌量较低，WHO推荐具有快速、高敏感度同时能获得利福平药物敏感性试验结果优势的Xpert检测作为首选检测方法。近期的一项Meta分析表明，在HIV感染/AIDS患者中使用Xpert作为检测方法较使用痰涂片作为检测方法能降低患者24%的病死率[16]。而Xpert Ultra作为新一代的分子检测技术，能将HIV感染/AIDS患者痰样本的结核病检测敏感度进一步提升12%，且这种提升结果在HIV阳性患者中更为常见，这可能是该方法检测后的解读中包含了痕量这一结果，使得其可用于检测痰菌载量较低的结核病。因此，WHO认为HIV感染/AIDS患者中Xpert Ultra的检测结果为痕量，建议将其解读为确诊结核病[14，17]。我国学者也在HIV感染者中使用肺泡灌洗液标本来评估Xpert Ultra的检测效能，结果同样支持Xpert Ultra较Xpert检测更为敏感的结论[18]。但由于HIV感染/AIDS患者合并结核病的临床表现可能并不典型，诊断面临更多的困难和挑战，临床上应尽可能选择敏感度较高的诊断技术。

LF-LAM在非HIV感染的结核病患者中诊断敏感度差，但在AIDS患者中，尤其是低CD4+T淋巴细胞计数患者中敏感度高，保持在50%左右，且特异度达84%～98%[14]。因此，LF-LAM作为一种辅助诊断技术，不能取代传统检测技术，也不能作为分诊检测技术。2019年，一种新型的LF-LAM(SILVAMP TB LAM)问世，较传统的LF-LAM敏感度有了更好的提升[19]。鉴于LF-LAM操作简单、可及性高，WHO推荐其可联合mWRDs的诊断路径，以尽可能提高此类患者的结核病诊断及时性，从而更早启动抗结核治疗，改善患者预后[14]。故实际临床工作中，应根据当地检测技术的可及性，结合患者病情，尽可能选择多种检测技术来实现早诊早治。

临床上需进行HIV感染/AIDS患者中NTM感染与MTB感染的鉴别。有文献对住院HIV感染者的病因进行了相关数据分析，发现因呼吸道疾病入院者的比例占到了49%，其中社区获得性肺炎患者是呼吸道疾病的主要组成部分(52%)，其次为肺孢子菌病(24%)、NTM肺病(11%)和肺结核(9%)，其中50%的分枝杆菌培养阳性者为NTM[20]。因此，在HIV感染者合并肺部感染时，应尽可能明确病原学，争取做到精准治疗，临床标本分离到分枝杆菌需要根据临床表现和菌种鉴定来区分是结核病还是NTM病。

二、抗结核治疗的疗程与方案

HIV感染合并结核病的治疗成功率低于HIV阴性结核病。因此，一旦考虑活动性结核病，应尽早启动抗结核治疗。既往人们认为HIV感染/AIDS患者的抗结核治疗需要更长的疗程，但随着临床研究的深入，发现这类患者的抗结核治疗的疗程和方案与活动性结核病相同，药物敏感的肺结核通常使用6个月的标准治疗方案(2H-R-Z-E/4H-R)[21]。近期一项针对敏感肺结核的临床研究表明，4个月高剂量利福喷丁(1200 mg/d)联合莫西沙星的短程方案(2H-Rft-Z-Mfx/2H-Rft-Mfx)的疗效非劣于传统的6个月标准治疗方案[22]。 鉴于该临床试验中HIV/MTB双重感染者占所有受试者的8%，WHO在2021年版的HIV整合指南中认为新型4个月的短程方案可作为目前6个月标准方案的替代方案用于HIV/MTB双重感染者[23]；此外，WHO在2022年版药物敏感肺结核指南中也提到12岁及以上药物敏感肺结核患者可以使用4个月的短程方案(条件推荐，中度级别证据)，认为HIV/MTB双重感染者抗结核治疗的疗程应不短于单纯的肺结核患者，且应采用每日给药的抗结核方案进行治疗[24]。

三、抗病毒治疗的时机

关于合并结核病的HIV感染/AIDS患者的抗病毒时机，一直存在不同的观点，前期有研究认为应在结核病治疗结束后再启动ART，但随着临床研究证据的增多，目前更倾向于早期启动ART，但应根据CD4+T淋巴细胞计数来决定ART时机，即当CD4+T淋巴细胞计数水平低于50个/μl时则建议抗结核治疗2周内启动ART，当CD4+T淋巴细胞计数高于上述水平且不考虑合并结核性脑膜炎时，应在抗结核治疗的8周内启动ART[21]。但近年来的大多数研究支持更早地启动ART，目前推荐HIV/MTB双重感染者应在抗结核治疗的2周内尽快启动ART(成人和青少年：强推荐，低到中度级别证据；儿童及婴儿：强推荐，非常低级别证据)[5, 23]。但如果合并结核性脑膜炎，则一般建议在抗结核治疗后的4～8周启动ART，且糖皮质激素应被纳入结核性脑膜炎的辅助治疗中[5, 23]。故在临床实践中支持尽早启动ART，但在遇到一些特殊情况，如此类患者出现结核相关症状(结核性脑膜炎除外)，可立即启动ART，同时开始进行结核病相关检查，并密切随访7 d，一旦活动性结核病确诊应立即联合抗结核治疗[25]。

四、抗结核与抗HIV治疗之间的相互影响

合并结核病的HIV感染者的ART方案原则上与单纯HIV感染者相同，但需考虑药物间相互作用及药物不良反应叠加等问题，特别注意抗结核药物利福霉素与抗HIV药物中的整合酶抑制剂、非核苷类药物以及蛋白酶抑制剂之间的相互作用。使用含利福平抗结核方案的患者推荐的ART方案为替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦，替诺福韦不能耐受可选择齐多夫定或阿巴卡韦+拉米夫定+依非韦伦；此外，根据病情和药物间相互作用等情况可选择替诺福韦+拉米夫定+整合酶抑制剂等方案，整合酶抑制剂首选多替拉韦。一项多中心、非配对、开放性的随机对照研究表明，在HIV/MTB双重感染者中，若抗结核方案采用含利福平方案，而ART方案中包含多替拉韦时，需将多替拉韦剂量加倍，改为一天两次，就能够在抗结核治疗的同时兼顾到有效的抗病毒治疗，而不影响抗病毒疗效[26]，目前可作为ART的一线治疗。

有研究表明，在治疗HIV/MTB或HIV合并鸟分枝杆菌(MAC)双重感染者时，多替拉韦50 mg每天两次联合标准剂量利福平方案是值得推荐的方案，而多替拉韦50 mg每天一次联合利福布汀可导致较低的多替拉韦谷浓度，尤其对于依从性较差的患者更易出现抗病毒治疗失败，故该方案能否作为首选方案还需更多的循证医学证据[27]。作为上一代的整合酶抑制剂拉替拉韦目前已经不作为HIV/MTB双重感染者行ART的首选。早期一项Ⅱ期多中心临床研究表明，当使用拉替拉韦作为ART方案时，如果合并结核病可采用400 mg一天两次的给药方式替换依非韦伦[28]。但随后的多中心、开放性、非劣性随机对照Ⅲ期临床研究表明，含标准剂量拉替拉韦(400 mg，2次/d)的ART方案在治疗HIV/MTB双重感染者中并未显示出抗病毒疗效非劣效于含依非韦伦的ART方案；因此，该方案仅被推荐用于部分特定人群[29]。关于蛋白酶抑制剂用于HIV/MTB双重感染者，也有相关研究表明双倍剂量的洛匹那韦/利托那韦联合利福平或正常剂量的洛匹那韦/利托那韦联合利福布汀，这两种方案均有可接受的安全性、药代动力学结果及抗结核效果，但抑制病毒效果不佳[30]；因此，一般不选用含蛋白酶抑制剂的ART方案。

五、结核相关免疫重建炎症反应综合征(tuberculosis-associated immune reconstruction inflammatory syndrome, TB-IRIS)的识别和处理

HIV感染/AIDS患者接受ART后可能会出现IRIS，这是机体免疫重建所引起的一种表现，可由多种病原体引起，表现多种形式，临床上较多见的是疱疹病毒、MTB、隐球菌等所引起的相关IRIS。TB-IRIS是HIV/MTB双重感染者接受ART后较早出现的临床综合征，以全身或局部过度炎症反应为特征，一项Meta分析显示，HIV/MTB双重感染者中IRIS的发生率为18%，相关死亡率为20%[31]。TB-IRIS可表现为治疗矛盾型IRIS和暴露型IRIS两种临床类型[21]，以前者相对多见。治疗矛盾型IRIS一般发生在ART后的1～4周，多表现为临床症状、体征或影像学表现的再次加重，通常持续2～3个月，具有一定自限性，对于轻症患者可使用非甾体类解热镇痛药进行治疗，症状明显者可使用糖皮质激素。而暴露型TB-IRIS是指未识别的结核感染在启动ART后才出现的结核病表现，临床上相对少见[21]，但它的出现提示了启动抗结核治疗之前筛查活动性结核病以及LTBI的重要性，对于此类患者可在启动ART的同时进行预防性糖皮质激素(泼尼松40 mg/d治疗2周后改用20 mg/d 治疗2周)治疗，有助于降低TB-IRIS的发生率[32]，但这方面尚需更多的研究，临床上也并不常规推荐使用这一策略，更为提倡的是TB-IRIS的及时识别和正确处理。因此，正确识别TB-IRIS极为重要，同时要与其他机会性感染、治疗失败等进行鉴别。此外，TB-IRIS的发生机制研究、预测模型及诊断标记物的发现也极为重要。

六、总结

结核病是HIV感染/AIDS患者就诊、入院和死亡的常见原因，早期识别、诊断、鉴别诊断需结合病史、临床表现和相关辅助检查进行综合分析，而分子诊断可将其与NTM病正确识别，为结核病的早期诊断、治疗方案的制定和预后的改善创造条件。HIV感染/AIDS患者合并结核病的抗结核疗程和方案与HIV阴性结核病患者类似，但早期启动ART对此类患者预后的改善极为关键，整合酶抑制剂已成为HIV/MTB双重感染者的重要选择。另外，在其诊治过程中还应诊断识别和处理TB-IRIS、加强不良反应的监测和处理，对于提高合并感染的治疗成功率也极为关键。总之，HIV和MTB之间相互作用、关系复杂，在疾病发生和进展中相互促进、相互影响，未来仍需要更多的临床研究来不断优化其诊治策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献黄威：文献检索，论文撰写；沈银忠：指导撰写和修改