咳嗽变异性哮喘病理机制及治疗的研究进展

娄南南 郭晶 马香 盖中涛

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是以咳嗽为唯一或主要表现，不伴有明显喘息的一种特殊类型的哮喘，也是中国儿童及成人慢性咳嗽的最常见原因[1-4]。CVA是由Glauser[5]在1972年首次描述，后由Corrao等[6]在1979年完善并首次提出了CVA的概念。研究表明，CVA 占中国慢性咳嗽的33%，在儿童慢性咳嗽中占41.95%，大约30%～40%的CVA患者会发展为典型哮喘[1,4,7]，已经成为呼吸系统疾病中的重要组成部分。近年来，针对CVA的研究取得了较大进展，笔者将从其病理机制和治疗方法等方面进行综述，以期提高临床医生认知，进而提高哮喘控制水平。

一、CVA病理机制

(一)慢性气道炎症

慢性气道炎症被认为是哮喘的本质，气道的炎症程度与哮喘控制水平密切相关。通过对哮喘患者诱导痰中炎症细胞数的分析，可将其分成嗜酸性粒细胞增多型哮喘、中性粒细胞增多型哮喘、粒细胞缺乏型哮喘及混合细胞型哮喘4种炎症表型[8]。研究表明，嗜酸性粒细胞增多型哮喘是最常见的炎症表型，该表型对抗炎疗法[吸入性皮质类固醇(inhaled corticosteroids, ICS)治疗]反应良好，而非嗜酸性粒细胞增多型哮喘则对ICS的治疗反应不良，其中，混合细胞型哮喘是最难治的炎症表型[9-14]。哮喘的慢性炎症涉及所有气道，与中央气道相比，小气道的炎症程度可能更高[15-16]。肺活体标本和尸检标本的研究表明，小气道和大气道均有炎症性受累[17-18]。越来越多的证据表明，炎症浸润不仅影响哮喘患者的大气道，还累及小气道[19-20]。此外，高分辨率CT扫描显示，轻度哮喘中也存在小气道炎症、气道重塑等，定量CT检测指标还可以预测未来的肺功能下降[21-22]。

与哮喘一样，CVA也拥有4种炎症表型，最常见的炎症表型是嗜酸性粒细胞表型[23-25]。Matsuoka等[25]研究发现，嗜酸性粒细胞增多型哮喘或混合细胞型哮喘表型的CVA患者通常需要更高剂量的ICS才能获得良好的哮喘控制。而Rybka-Fraczek等[26]认为，CVA患者对ICS联合长效β2受体激动剂(long-acting bete2-agonist，LABA)治疗的反应与其炎症表型无关。尽管一些研究表明，CVA与典型哮喘具有相似的嗜酸性粒细胞性气道炎症水平[27-28]；但也有研究显示，CVA的气道炎症较轻[29-30]。有学者认为，CVA的慢性气道炎症主要表现为小气道通气功能改变，大气道没有明显受损[29]。

(二)支气管高反应性(bronchial hyper-responsiveness，BHR)

BHR是哮喘的一种特征性功能异常，其特征是对刺激的反应过度或过早地收缩气道。目前，气道上皮细胞、平滑肌细胞及免疫细胞被认为是BHR发生和进展的主要靶点。根据免疫细胞产生细胞因子的不同，哮喘可分为Th2型[主要是嗜酸性粒细胞增多型哮喘，分泌白细胞介素4(interleukin-4，IL-4)、IL-5、IL-13等]、非Th2型(主要是中性粒细胞增多型哮喘)，分泌IL-6、肿瘤坏死因子α等)，也称高T2哮喘和低T2(或非T2)哮喘[31]。临床上，高T2哮喘与过敏性疾病及血液和气道中的嗜酸性粒细胞水平增高有关。嗜酸性粒细胞与Th2细胞释放的炎症介质可以共同引起气道炎症、支气管收缩和气道重塑[32-33]。BHR与气道炎症及气道修复有关，并且通过抗哮喘治疗可部分逆转[16]。长期无症状的BHR患者在随访 2～3 年后可出现临床哮喘[34]，抑制BHR可能会有利于哮喘的缓解[35-37]。

研究表明，CVA在BHR方面与典型哮喘具有相似之处[27-28]；但也有学者认为CVA的BHR较轻[30，38-39]。Obase等[40]研究认为，CVA的中央和外周气道阻塞、嗜酸性粒细胞炎症及其BHR程度都比中度哮喘更低，与间歇性的轻度哮喘相似。研究表明，BHR的增加可能会致使CVA向典型哮喘进展[27]。

(三)气道重塑

气道重塑是哮喘的特征性结构变化，哮喘的反复发作或病程延长均可导致气道的结构改变。哮喘患者的尸检结果显示黏膜下水肿、血管增生、基底膜增厚和气管壁增厚等[41]。在哮喘患者的支气管黏膜活检中也报道了许多特征，如网状基底膜增厚、黏膜或黏膜下炎症、黏膜下腺体增生或黏膜下平滑肌增生等[42]。这些结构改变主要归因于嗜酸性粒细胞浸润引起的慢性炎症，进而产生转化生长因子β、半胱氨酸白三烯、血小板衍生生长因子等。其中，气管壁增厚与疾病严重程度、肺功能损伤和气道狭窄有关。而气道变窄与气道平滑肌收缩、黏液分泌过多、气道水肿及气道重塑关系密切[16]。进行性气道重塑会导致难治性哮喘，其特征是不可逆气流受限及持续气道高反应性[43]。

与哮喘一样，已经证实了CVA同样存在气道重塑[44]。慢性咳嗽的气道重塑可能是继发于气道慢性炎症，也可能是长期咳嗽机械刺激的结果[45]。构建豚鼠长期咳嗽模型的研究表明，咳嗽动作对气道壁造成的创伤性机械应力，可引起中性粒细胞气道炎症和咳嗽过敏；即使没有炎症存在，反复咳嗽本身就会诱导气道重塑，从而促成持续咳嗽的正反馈机制[46]。与经典哮喘相比，CVA显示较轻程度的气道重塑[27，44，47]。

二、CVA治疗方案

哮喘控制治疗要尽早，坚持长期、规范、持续、个体化的原则，以期达到临床症状控制、保证正常活动，以及减少急性发作、死亡、肺损伤和药物不良反应的目标[16，48]。急性发作期治疗重点是抗炎和平喘，以便快速缓解症状；慢性持续期是长期抗炎，降低气道反应性，防止气道重塑，避免危险因素和自我保健。CVA的防治原则及目标与典型哮喘基本相同。对于有明确过敏原的典型哮喘及CVA患者，还要采取环境控制措施，尽量减少暴露，这是预防哮喘发作最有效的办法[48-49]。

(一)ICS治疗

全球哮喘防治倡议(Global Initiative for Asthma，GINA)推荐所有青少年和成人哮喘患者均应接受含有 ICS的控制治疗[16]。ICS对治疗Th2驱动的炎症有效，但对非嗜酸性粒细胞炎症的疗效较差[50]。Ntontsi等[51]认为，非嗜酸性粒细胞增多型哮喘是一种无法在ICS治疗中获益的表型，因此，必须加用其他药物联合治疗。在单用ICS治疗效果不理想时，成人首选联用LABA，而儿童主要以增加ICS剂量为主，当然也可以选择联用白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonists，LTRA)。轻度哮喘首选低剂量ICS+福莫特罗按需使用，对于大剂量ICS+LABA仍然不能控制的慢性重度持续性哮喘，可以选择附加小剂量激素口服维持治疗[16，48，52-54]。

美国胸科医师协会指南建议，CVA患者治疗的首选是ICS，其次是白三烯调节剂[55]。中国咳嗽及哮喘诊治指南推荐ICS联合LABA或单独使用ICS治疗CVA至少8周，大部分患者使用单用ICS或 ICS+LABA 治疗有效，但也有少数患者停药后会再复发，因此，需要长期治疗[48-49]。调查发现，不正规治疗的CVA患者在未来3～4年间有30%～40%的可能发展成典型哮喘；长期使用ICS可能会减少CVA发展成哮喘的概率，但是具体用药疗程尚不清晰[7]。

(二)β2受体激动剂

短效β2受体激动剂(short-acting bete2-agonist，SABA)是治疗轻度至中度哮喘急性发作的首选药物，也可用于预防运动性哮喘发作[48]。GINA不再建议单独使用SABA治疗哮喘，当按需使用SABA治疗时应与低剂量ICS联合使用[16，56]。GINA也不建议长期单用LABA[16，48]，而是推荐LABA与ICS共同用于中度至重度慢性持续哮喘的长期治疗[57]。

支气管扩张剂对CVA存在着诊断及治疗的双重作用，但不建议选择支气管扩张剂单用作为CVA的维持治疗[58]，通常与ICS联合使用。研究已经证实，ICS与LABA联用比单用ICS或单用LABA可以更加快速有效地缓解CVA患者的咳嗽症状，但还需要更多的临床研究证据支持[52]。

(三)白三烯调节剂

白三烯调节剂包括5-脂氧合酶抑制剂和LTRA，在我国主要使用 LTRA。ICS与LTRA联用可起协同作用，能有效缓解气道炎症、降低BHR并改善肺功能[59-61]。GINA推荐LTRA单独用于轻度哮喘或与ICS 联合用于中度至重度哮喘的长期控制治疗。当单独用作哮喘控制时，LTRA的治疗效果通常低于ICS，用作附加治疗时还可减少中至重度哮喘所需的ICS剂量。然而，LTRA作为哮喘附加治疗的效果不如LABA[16，48]。

LTRA同样被推荐用于CVA 患者的治疗，尤其适合无法使用激素或激素治疗无效者。多中心临床研究显示，单用LTRA治疗4周能有效缓解CVA患者的咳嗽症状，在临床上常使用LTRA联合ICS治疗CVA，疗效明显高于单用ICS治疗，对肺功能的改善也更好[61-65]。对于单用ICS疗效不佳或者气道炎症严重的CVA患者，可以考虑加用LTRA治疗[16，48]。已有指南证实了该类药物的重要性，认为LTRA在CVA治疗中的疗效高于经典哮喘[66]。

(四)其他药物

其他治疗哮喘的药物有茶碱类、抗胆碱类、甲磺司特、色甘酸钠、生物靶向药物等，但CVA患者使用较少，目前尚未有相关指南推荐将其用于CVA患者的治疗[48-49，52]。新近研究显示，色甘酸钠可以缓解耐药性CVA患者的咳嗽症状，并可抑制中性粒细胞炎症；LTRA联合ICS或氯雷他定在CVA的治疗效果上是等效的，且后者依从性更高；ICS、LTRA、酮替芬三药联合使用疗效明显优于两药联用及单药使用，且未发生严重不良反应，用药安全[67-69]。

三、总结

综上，CVA与哮喘既有相似的病理基础，又在某些方面存在一定差异，治疗方案也有所不同。目前，对已确诊的哮喘患者有明确的分期分级的防治措施，基于哮喘控制水平的治疗措施也已获得了大量循证医学的证据支撑。与之相比，CVA患者的治疗方案及用药疗程尚不十分明确，仍需大量临床研究提供相关证据。CVA作为一种特殊类型的哮喘，需要更深入的研究来认识和控制，其危险因素及预防措施也需进一步研究探索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献娄南南：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、起草文章；郭晶：支持性贡献；马香：指导；盖中涛：获取研究经费、指导