HIV/AIDS人群结核分枝杆菌感染现状及预防性治疗研究进展

曹雪芳 何勇鹏 高磊

结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染引起的结核病和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是严重威胁人类健康的两大重要传染病。HIV/AIDS人群是MTB感染后发生结核病的高危人群，结核病引起的死亡人数约占全球HIV/AIDS 死亡人数的1/3[1]。MTB/HIV双重感染不仅严重影响HIV/AIDS人群的预后和生存质量，同时也造成了结核病的进一步传播。有研究表明，在HIV/AIDS人群开展结核病预防性治疗可以有效降低MTB合并感染者的发病风险[2]。因此，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)号召在全球范围内推广HIV/AIDS人群的结核病预防性治疗。笔者针对HIV/AIDS人群MTB感染现状及结核病预防性治疗研究进展进行综述，为我国相关工作的加强和政策优化提供参考。

HIV/AIDS人群MTB感染的现状

2022年，联合国艾滋病规划署发布《2022全球艾滋病防治进展报告：危急关头(In Danger)》显示,截至2021年底全球约有3840万例HIV感染者，仅2021年全球就有约150万例新发感染者,并有65万例死于HIV相关疾病[1]。MTB感染是HIV感染者最为常见的机会性感染之一，也是导致AIDS患者死亡的主要原因之一，WHO发布的结核病年报显示，2021年全球有1060万例新发结核病患者，其中约71.0万例(6.7%)合并HIV感染，且超过50%发生在HIV感染率较高的南非地区；结核病患者死亡例数约为160万例，其中18.7万例(11.69%)合并HIV感染[3]。全球数据表明，HIV感染者发生活动性结核病的可能性大约是HIV阴性人群的20倍[4]。我国是结核病高负担国家，2021年我国新发结核病患者数约为78万例，其中1万例(1.3%)为HIV感染者；结核病患者死亡例数约为3.2万，其中约0.2万例(6.3%)为HIV感染者[3]。截至2020年末，我国约有105.3万例生存的HIV感染者，累计报告HIV相关死亡患者35.1万例[5]。既往发表的研究表明，我国HIV感染者感染MTB比例为17.72%，MTB/HIV双重感染者死亡风险是单纯感染HIV者的1.17倍，MTB/HIV双重感染者死亡风险是单纯感染MTB者的25.68倍，结核病成为HIV感染人群就诊、入院和死亡的主要原因[6-7]。

在不经预防性治疗的情况下，HIV阴性的结核分枝杆菌潜伏感染者中大约有5%～10%会在一生中发生活动性结核病[8]，但是，MTB/HIV双重感染者中每年都会有7%～10%发生活动性结核病[9]。因此，了解HIV/AIDS人群的MTB感染状况对控制机会性感染、提高生存质量有重要的意义。目前，MTB感染的检测缺乏病原学诊断金标准，国际上主要利用结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)或γ干扰素释放试验(interferon-γ release assay，IGRA)检测MTB抗原刺激产生的细胞免疫反应，从而判断MTB感染状态。QuantiFERON-TB Gold In-Tube(QFT-GIT)和结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)是两种在全球范围内广泛应用的IGRA产品。Cattamanchi等[10]开展了一项系统综述，评估在HIV感染者中通过IGRA诊断结核分枝杆菌潜伏感染的准确性，研究发现QFT-GIT和T-SPOT.TB诊断病原学阳性结核病的敏感度分别为72%(95%CI: 62%～81%)和61%(95%CI: 41%～75%)，TST的敏感度低于QFT-GIT和T-SPOT.TB。可见，免疫学检测技术的准确性受到检测对象机体免疫水平的影响。另外，既往发表的一项随机对照临床试验发现[11]，在结核病高负担地区，TST或IGRA阴性的HIV/AIDS患者也能从结核病预防性治疗中获益，主要原因也是该人群TST或IGRA容易出现假阴性的结果，从而导致MTB感染状况被低估[12]。因此，WHO未将MTB感染检测阳性结果作为推荐HIV/AIDS人群接受结核病预防性治疗的必要条件。

针对HIV/AIDS人群开展结核病的预防性治疗，可以有效降低结核病的发病风险[13]。早在1993年，WHO就推荐排除了活动性结核病的HIV感染者接受至少6个月的异烟肼预防性治疗，并于2011年首次发布了在全球HIV感染者中推广结核病预防性治疗的倡议[14]。然而，一些国家一直没有对HIV感染者开展结核病预防性治疗，即便是开展了相关工作的国家，预防性治疗的覆盖率也很低[15]。产生这种现象的原因主要是AIDS和结核病规划之间缺乏共同的愿景，临床医生担心对未被诊断为活动性结核病的人群开展预防性治疗可能会产生耐药性[16-17]。另外，大多数异烟肼预防性治疗的随机对照试验是在抗逆转录病毒治疗(anti-retroviral therapy，ART)时代之前进行的[11,18-19]。由于ART也能降低HIV感染者患结核病的风险[20-22]，有些医生可能会优先考虑开展ART，促进免疫功能的重建利于免疫功能恢复，而不是实施结核病的预防性治疗。2012年，WHO建议开展12项MTB/HIV合作活动，其中包括推广异烟肼预防性治疗,加大结核病筛查及MTB感染控制，以减轻 HIV 感染者的结核病负担[23]。2015年，WHO提出“END TB”的全球战略目标，实现这个目标需要各成员国共同努力。我国人口基数较大，尽管HIV感染率不高，但是HIV感染人群基数仍然很大，因此对HIV/AIDS人群开展结核病预防性治疗是加强我国结核病控制和提高HIV感染者生存质量的关键措施之一。

结核病预防性治疗方案在HIV/AIDS人群中的应用

既往研究表明，无论是否接受ART，异烟肼预防性治疗均可将 HIV感染者的结核病发病率降低多达 70%[2,24-26]。有随机对照试验结果显示，同时接受异烟肼预防性治疗和ART在降低HIV感染者结核病发病率和总死亡率方面有相加效应，表明对于MTB/HIV 双重感染人群在给予ART的同时也应该重视结核病预防性治疗[21,27]。2020年WHO发布了《结核病的预防性治疗指南》[4]，指出排除活动性结核病的HIV感染者(成人和青少年)应接受结核病预防性治疗并作为全面抗病毒治疗的组成部分；无论其免疫抑制的程度如何，即使在无法获得MTB感染检测结果的情况下，已经接受了ART的患者、孕妇及之前接受过抗结核治疗的人群，仍应接受结核病预防性治疗。根据WHO指南推荐，药物敏感MTB感染者的预防性治疗方案可大致分为两类：一类是至少6个月的异烟肼单药治疗方案，另一类是含有利福霉素类(利福平或利福喷丁)的治疗方案。异烟肼单药治疗方案是应用最广泛的结核病预防性治疗方案，但是含有利福霉素类的治疗方案因其干预周期较短在接受度和依从性上表现出明显的优势。

一、不同治疗方案的干预效果

1.异烟肼单药治疗方案：既往发表的系统综述已经证实了6个月或以上异烟肼预防性治疗在结核病预防性治疗中是安全有效的[28]。据报道，在未接受异烟肼预防性治疗的HIV感染者中，结核病发病率很高，包括CD4+T细胞>350个/mm3和TST阴性的人群[29]。一项针对12个随机对照试验的系统综述发现，在纳入的8578例HIV感染者中，结核病预防性治疗降低了该人群33%的结核病发病风险[30]。其中对于TST阳性的人群，结核病预防性治疗降低了64%的结核病发病风险。该综述中大多数研究的结核病预防性治疗是在ART开始之前进行的，之后越来越多的观察性研究和随机对照试验的证据也表明了结核病预防性治疗对已经开始接受ART人群的有效性。Badje等[27]在2008—2015年期间进行了一项随机对照试验，以评估早期ART、6个月的异烟肼单药治疗或两者联合应用在CD4+T细胞计数较高的HIV感染者中的效果。干预对象被随机分配到4个治疗组，即延迟ART组(根据WHO设定的标准开始ART)、延迟ART+异烟肼单药治疗组、早期ART组(立即开始ART)或早期ART+异烟肼单药治疗组。在第30个月时共2056例患者被随访了4757人年。研究发现，早期ART组患者的死亡或发生严重HIV相关疾病的风险低于延迟ART组，并且合并异烟肼治疗组患者的死亡或严重HIV相关疾病的风险低于没有合并异烟肼治疗组。之后继续进行随访，发现6个月异烟肼单药治疗方案在降低HIV感染者的死亡率方面具有持久的保护作用[27]。然而，既往发表的一些研究表明，这种保护作用在停止治疗后可能会逐渐降低，因此，在结核病发病率较高的地区可以延长治疗周期，从而延长保护周期[24,31]。

虽然异烟肼单药治疗降低了HIV感染者结核病的发病风险，但是由于治疗周期较长，依从性难以保障，以及可能会出现耐药的风险，导致该方案在HIV感染者中的推广性受到限制。

2. 4个月利福平单药治疗方案：一项系统综述发现，3～4个月利福平单药治疗和6个月异烟肼单药治疗方案的疗效相似，且利福平单药治疗组患者比异烟肼单药治疗组患者发生肝毒性的风险更低(OR=0.03, 95%CI:0.00～0.48)[32-33]。另外，有研究者对2项随机对照试验进行了回顾性分析[34]，参与者被随机分配到4个月利福平单药治疗组和9个月异烟肼单药治疗组，其中270例(3.9%)是HIV感染者。研究发现利福平单药治疗组严重不良事件的发生率低于异烟肼单药治疗组，且两组人群结核病发病率相似，因此，认为包括HIV感染者在内，利福平单药治疗方案和异烟肼单药治疗方案的疗效差异不显著。考虑到4个月利福平单药治疗方案良好的安全性及其较短的治疗周期，WHO建议该方案可用于结核病高负担地区[4]。

3. 3个月异烟肼和利福平联合治疗方案：2017年发布的一项系统综述显示，3～4个月的每日利福平和异烟肼联合治疗方案的保护效果和安全性与6个月异烟肼单药治疗方案相似，且没有证据表明HIV感染状态对治疗效果有影响[32-33]。因此，WHO建议在结核病发病率低于100/10万的地区，每日利福平和异烟肼联合应用可作为异烟肼单药治疗的替代方案[35]。另外，一项随机对照试验比较了3个月每日利福平和异烟肼联合治疗方案与9个月异烟肼单药治疗方案的有效性，所有干预对象随访了3年或3年以上，研究发现接受异烟肼单药治疗方案人群的依从性低于接受短程联合治疗方案的人群，与接受异烟肼单药治疗的人群相比，接受短程联合治疗方案的人群疑似活动性结核病影像学病变的发生率更低[36]。

4. 3个月异烟肼和利福喷丁联合治疗方案：既往发表的一项随机对照试验比较了利福喷丁和异烟肼联合治疗方案与9个月每日异烟肼单药治疗方案的有效性[37]。干预对象为来自美国、巴西、西班牙、秘鲁、加拿大和中国香港的TST阳性的HIV感染者或结核病患者的密切接触者，研究发现3个月利福喷丁和异烟肼联合治疗组与9个月异烟肼单药治疗组的结核病累计发病率分别为1.01%和3.50%(P>0.05)，3个月利福喷丁和异烟肼联合治疗组的治疗完成率(89%)高于9个月异烟肼单药治疗组(64%)，差异有统计学意义(P<0.001)，因此认为3个月利福喷丁和异烟肼联合治疗方案的疗效和安全性与9个月异烟肼单药治疗方案没有显著差异，且安全性更好。另外,最近发布的一项随机对照试验分别采用3个月利福喷丁与异烟肼联合治疗方案和6个月每日异烟肼单药治疗方案对2周岁及以上的HIV感染者进行预防性治疗[38]，研究发现两组人群结核病发病率差异无统计学意义。

5. 1个月异烟肼和利福喷丁联合治疗方案：有研究者开展了一项随机对照试验，旨在比较1个月每日异烟肼联合利福喷丁的短程治疗方案与9个月异烟肼单药治疗方案在HIV感染者中的作用[39]。该研究共纳入3000名研究对象，随访中位时间为3.3年。研究对象的CD4+T细胞计数为470个/mm3，其中50%的患者正在接受ART。研究发现，1个月每日服用异烟肼和利福喷丁联合治疗组与9个月异烟肼单药治疗组发病率分别为0.65/100人年和0.67/100人年 (P>0.05)。1个月短程治疗组有6%的患者发生严重不良事件，9个月治疗组有7%的患者发生严重不良事件(P=0.07)。1个月治疗组的治疗完成率(97%)明显高于9个月治疗组(90%)，差异有统计学意义(P<0.001)。可见，1个月异烟肼和利福喷丁联合治疗方案在预防HIV感染者发展为结核病风险方面不低于异烟肼单药治疗方案，且异烟肼和利福喷丁联合治疗方案组的治疗完成率更高。

二、影响干预效果的相关因素

既往研究发现，影响HIV/AIDS人群结核病预防性治疗效果的因素主要包括治疗方案、治疗周期、干预对象的免疫状况等。

对20世纪50—60年代美国公共卫生服务部开展的临床试验数据进行重新分析显示，当异烟肼给药长达9～10个月时，异烟肼的益处逐渐增加并在此后稳定下来[40]。因此，在WHO推荐的结核病预防性治疗方案中，建议9个月异烟肼治疗方案作为 6个月异烟肼治疗方案的替代方案，同时建议在结核病传播风险较高的地区，MTB感染检测未知或阳性且排除活动性结核病的HIV感染者(成人和青少年)应接受至少36个月的每日异烟肼单药治疗[4]。

Kalk 等[41]在南非开展了一项回顾性队列研究，对2015年1月1日至2017年12月31日期间在南非西开普省卫生数据中心登记的在怀孕期间开始接受ART及异烟肼预防性治疗的HIV感染者的数据进行收集及分析，研究发现与没有接受异烟肼预防性治疗的孕妇相比，产前接受预防性治疗的孕妇结核病发病率降低了30%。尽管该研究中CD4+T细胞计数≥350个/mm3的人群所占比例较高，但研究结果显示结核病预防性治疗对CD4+T细胞计数<350个/mm3的人群的保护效果更为突出。

三、早期抗病毒治疗时代HIV/AIDS人群结核病预防性治疗

在过去10年，早期启动ART的HIV/AIDS治疗策略在全球和国内得到广泛落实，大大提升了HIV/AIDS人群的免疫功能重建，减少了机会性感染包括合并结核病的发生，提升了生存质量。

WHO最新发布的《结核病的预防性治疗指南》[4]建议在全球范围内对所有HIV感染者进行结核病预防性治疗，但是对于已经启动ART的HIV感染者来说，长期的抗结核治疗会带来额外的不良反应，进而影响ART的耐受性和治疗效果。既往发表的系统综述也表明，CD4+T细胞计数<200个/mm3的HIV感染者比CD4+T细胞计数>200个/mm3的感染者发生结核病的可能性高2.88倍[42]。提示我们在普及早期ART的新时代，排除活动性结核病后，应针对所有免疫功能低下或者有近期MTB暴露史的HIV/AIDS个体开展结核病预防性治疗(不管MTB感染检测结果如何)；而对于免疫功能重建良好的个体则优先针对MTB感染检测阳性者开展结核病预防性治疗，探索风险分级指导下的精准干预。但是，支持这个思路的现有证据并不充分，HIV感染者结核病发病率高的机制并没有阐明，因此,还需要开展更多相关研究进行进一步的探索。

2017年发表的《HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识》[43]指出，所有新确诊的HIV/AIDS患者均应进行MTB感染筛查，对于MTB/HIV双重感染者建议进行结核病预防性治疗和ART；对于有活动性结核病患者密切接触史的HIV/AIDS患者，无论其MTB感染检测结果如何，均建议进行结核病预防性治疗。近几年，我国一些地区也印发了关于遏制HIV传播的实施方案[44]，其中强调要加强HIV感染者的MTB筛查，在无活动性结核病的MTB感染者中开展预防性治疗试点工作。但是，目前我国大部分地区尚未系统开展相关工作，主要是因为在政策和技术层面都面临一些问题和挑战。中国疾病预防控制中心早在2011—2013年便根据HIV传播途径和疫情特征选择了我国3个省的5个县(区)开展实施性研究，评价在HIV/AIDS人群中开展结核病预防性治疗的不同工作模式的可行性。研究结果提示在我国HIV/AIDS人群中实施结核病预防性治疗策略是可行的,关键是要根据当地特点建立起部门间合作的工作机制和工作流程,明确相关机构的职责,保障患者得到全疗程管理[45]。除了在管理层面存在挑战之外，在技术层面也面临着诸多的临床需求。首先，在HIV/AIDS人群，MTB感染的免疫学检测方法存在敏感度不足的问题，活动性结核病的影像学诊断也存在影像学病变不典型的特点，给结核病预防性治疗对象的界定和治疗效果评价带来困难。其次，目前WHO推荐的HIV/AIDS人群适用的结核病预防性治疗方案均未在中国开展过随机对照临床试验的系统评价，缺乏本土化干预方案的有效性、安全性及卫生经济学效果的证据积累。另外，我国民众尤其是HIV/AIDS人群对结核病及其预防性治疗的认识不足也成为影响结核病预防性治疗接受度和依从性的重要因素。

我国HIV/AIDS人群结核病预防性治疗工作的展望

1.建立多部门联合工作机制，提高HIV/AIDS人群的预防性治疗覆盖率。全球HIV/AIDS人群的预防性治疗覆盖率已达65%，但是中国相关工作开展的并不系统，缺乏工作质量评估和全国性数据。改善这个工作首先需要顶层设计，建立包括HIV防治机构、结核病防治机构和临床等多部门协同工作的机制。国家疾病预防控制体系改革为加强相关工作提供了契机，出台跨部门的工作规范和技术指南、明确职责分工、落实经费和资源的合理分配、建立规范的质量评价体系、构建完整的共病管理模式，将有效提高在该人群推广结核病预防性治疗的可行性和可及性。

2.加强结核分枝杆菌潜伏感染和活动性结核病的鉴别诊断能力，例如推广MTB分子诊断技术、提升影像学诊断能力等。利用适宜技术支撑HIV/AIDS人群结核病的主动发现，同时避免活动性结核病患者被错误的采取结核病预防性治疗，减少因此导致的治疗不足和耐药的发生。

3.加强HIV/AIDS人群的MTB感染控制，减少新发感染。一方面，近期感染者在感染后前两年发生结核病的风险较高，控制新发感染是有效减少结核病发生的关键措施；另一方面，控制新发感染有助于降低该人群结核分枝杆菌潜伏感染的负担，减少因免疫缺陷导致的潜伏感染发病。要实现该目标，需要做好结核病患者管理的同时，也需要加强HIV/AIDS人群自我防护的意识。

4.加强科学研究，探索精准干预。由于HIV/AIDS人群存在免疫缺陷，导致现有感染检测技术在该人群的表现尤其是在敏感性方面存在不足，这也是目前WHO指南提出HIV/AIDS人群即便没有MTB感染检测结果的支持也建议全部进行结核病预防性治疗的原因。如果能够突破现有MTB感染检测的局限，仅针对MTB感染检测阳性者开展结核病预防性治疗，将在大幅提升可行性的基础上降低干预成本。另外，不同的结核病预防性治疗方案在HIV/AIDS人群中的安全性、有效性及保护周期也需要进一步研究，尤其是预后分子标识的研究将为更加及时地反映预防性治疗的效果提供手段，有助于干预方案的优化和个体化。最后，基于疫苗或者生物制剂的免疫干预是否适用该人群也需要开展相关研究以丰富现有的干预手段。

5.加强HIV/AIDS人群的健康教育，提高结核病预防性治疗的接受度和依从性。在注重隐私保护的基础上，选择适宜的手段帮助HIV/AIDS人群对结核病预防性治疗所能带来的风险和受益有更加科学的认识，对于改善结核病预防性治疗的配合度具有重要的意义，因为良好的依从性是获得最佳保护效果的前提。

小 结

针对HIV/AIDS人群开展MTB感染控制和结核病预防性治疗对于提升该人群的生存质量、有效控制结核病传播非常重要；但是，目前我国在相关领域的工作还有待进一步加强。需要建立多部门联合工作机制，厘清部门职责分工，加大经费投入，平衡资源分配，加快落实结核病高危人群预防性治疗的覆盖率，提升慢性传染病共病管理水平，早日实现终结结核病流行的全球战略目标。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献曹雪芳:文献检索、起草文章；何勇鹏：文献检索；高磊：对文章的知识性内容作批评性审阅、指导