促性腺激素释放激素拮抗剂预防卵巢过度刺激综合征的效果及安全性

程华英

在临床上，卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是在进行胚胎移植过程中较为常见的一种并发症，该病症主要是由于卵巢受到性腺激素的过度刺激，进而促使卵巢形态出现改变并产生过多卵巢激素或激素前体所引发的一种临床综合征[1]。该病症发生后可导致患者双侧卵巢中出现多卵泡同时发育，同时导致患者出现卵巢增大，毛细血管通透性改变等症状，严重情况下甚至会威胁患者生命健康[2]。近几年，随着接受胚胎移植技术的患者数量逐渐增加，OHSS发生率也出现了一定的升高，而一旦该病症发生往往就需要停止胚胎移植，以规避疾病的进一步发展，故及时采取有效的治疗措施对该病症进行干预十分重要[3]。对此，此次研究主要分析在胚胎移植患者中应用促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）预防OHSS的临床价值，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究中纳入病例为武汉康健妇婴医院2020年1-12月收治的进行体外受精-胚胎移植的OHSS高风险患者86例，（1）纳入标准：①伴有OHSS高危因素，检测其血清E2水平高于3 000 pg/ml（或卵泡数多于15个）；②存在体重增加、腹部不适、口渴、轻度恶心、呕吐等症状；③经B超检测可见卵巢有明显增大，且腹腔伴有少量积液；④经细胞检测可见其白细胞计数及血细胞容积升高。（2）排除标准：①合并严重心、肝、肾等重大脏器器质性病变；②伴有精神障碍或认知沟通障碍；③对此次研究应用药物过敏。采取随机分组形式将患者均分为两组，每组43例。A组年龄25～41岁，平均（32.31±2.08）岁；不孕病程1～7年，平均（3.55±1.26）年。B组年龄25～42岁，平均（32.56±2.18）岁；不孕病程1～8年，平均（3.72±1.31）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经医学伦理委员会批准，患者均对研究内容知情，自愿加入。

1.2 方法

患者均实施体外受精-胚胎移植术干预：在患者经期过后第3天予以避孕药，持续用药16 d后予以皮下注射醋酸曲普瑞林（丹东医创药业；国药准字H20054645），用药剂量为0.1 mg/次；在垂体降调节后，采用促性腺激素超促排卵，进而结合患者实际反应对用药剂量进行调整。若患者主导卵泡数量超过2个，且直径超过15 mm，需予以人绒毛膜促性腺激素 6 000 U，并于 3 d 后取卵。

在停止移植新鲜胚胎后，于取卵当日服用地屈孕酮 [Abbott Biologicals B.V.（荷兰）；注册证号H20170221]，剂量为 5 mg/次，2次 /d，持续用药14 d。基于此，A组予以阿司匹林（广东九明制药；国药准字H44021139）、羟乙基淀粉（牡丹江中天药业；国药准字H23023558）等常规药物治疗；B组基于A组联合GnRH-ant（醋酸西曲瑞克，深圳翰宇药业股份有限公司，国药准字H20183468）皮下注射，剂量为0.25 mg/次，1次/d，持续用药7 d。患者均随访至取卵14 d后，观察其体征变化及治疗效果。

1.3 观察指标

（1）对比治疗前（取卵当日）、治疗后两组激素水平[黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）]、治疗效果（治疗后的获卵数、受精数及优质胚胎数）。（2）观察两组不良反应发生率。（3）统计两组OHSS发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗前后LH、E2水平对比

治疗前两组LH、E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，B组LH、E2水平均显著低于A组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后LH、E2水平对比（±s）

表1 两组治疗前后LH、E2水平对比（±s）

组别 LH（U/L）E2（pg/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组（n=43） 5.02±1.38 4.12±1.56 4 659.34±702.34 1 821.56±633.67 B 组（n=43） 5.03±1.44 2.67±1.33 4 660.47±711.25 1 286.45±644.23 t值 0.033 4.638 0.007 3.883 P值 0.974 ＜0.001 0.994 ＜0.001

2.2 两组获卵数、受精数及优质胚胎数对比

经治疗后，B组获卵数、受精数及优质胚胎数多于A组（P＜0.05），见表2。

表2 两组获卵数、受精数及优质胚胎数对比[个，（±s）]

表2 两组获卵数、受精数及优质胚胎数对比[个，（±s）]

组别 获卵数 受精数 优质胚胎数A 组（n=43） 22.12±4.35 13.44±5.31 6.42±2.36 B 组（n=43） 36.52±4.18 22.80±5.29 9.56±2.23 t值 15.652 8.189 6.342 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 两组不良反应发生率对比

经对比，A组不良反应发生率（9.30%）与B组（6.98%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组不良反应发生率对比[例（%）]

2.4 两组OHSS发生情况

A组10例出现OHSS，发生率为23.26%；B组3例出现OHSS，发生率为6.98%；B组OHSS发生率明显低于A组（χ2=4.440，P=0.035）。

3 讨论

OHSS的发生与人绒毛膜促性腺激素及促性腺激素的应用存在一定关联。在该病症发生后会导致患者血管通透性增加，进而导致血液中蛋白在外间隙停留，促使血液浓缩，严重情况下可导致患者有胸腔积液、腹腔积液及血栓栓塞出现，甚至可能影响其肝、肾功能。从临床角度而言，OHSS属于一种自限性疾病，通过予以静脉扩容等干预一般能够促进病症缓解，控制病情，患者症状通常能够在2周内缓解。但需要注意在患者处于妊娠状态，则会导致其内源性人绒毛膜促性腺激素水平持续上升，进而可导致病症加重[4-5]。

临床上一般将血清雌激素作为OHSS病症的预测指标之一，但有研究显示，E2仅能够对患者颗粒细胞自身活性进行反映，但无法对血管活性进行反映，因而仅有E2水平升高并不会导致OHSS发生，而人绒毛膜促性腺激素诱导的活性分子则是导致OHSS发生的关键因素，其又主要以血管生长因子为重要介质[6]。但是，E2水平仍可在一定程度上反映OHSS的病情程度。LH是卵巢功能的体现指标，其异常升高，往往表明患者有发生OHSS的风险。本研究中，为了解GnRH-ant对OHSS的预防作用，特选取E2水平、LH水平进行观察，结果发现，在采取GnRH-ant治疗干预下，B组E2、LH水平对比A组均明显较低（P＜0.05）。该结果显示，通过GnRH-ant的应用能够有助于降低患者雌激素分泌，促进E2水平、LH水平的降低，进而降低OHSS发生及进展风险。同时，通过应用GnRH-ant也能够有助于在控制LH分泌的基础上对卵巢起到积极影响，溶解黄体，从而降低雌二醇、黄体酮水平，促进患者卵巢体积的缩小[7]。

对体外受精-胚胎移植的OHSS高风险患者治疗的目的之一，是提高获卵数、受精数，进而提升优质胚胎数，从而为胚胎成功移植打好基础。本研究同时发现，在实施GnRH-ant干预下，B组获卵数、受精数及优质胚胎数均明显多于A组（P＜0.05）；分析可见，GnRH-ant能够在一定程度上影响卵泡发育，进而促进适量卵泡的获取，降低卵巢过度反应；同时也能够有效促进子宫内膜容受性的改善，减低卵泡刺激素水平[8-9]。而在患者有卵巢高反应的情况下通过小剂量应用GnRH-ant也能够发挥延缓促性腺激素启动的效果，进而提升卵泡总体数量，从而提升胚胎质量及患者妊娠率，规避OHSS发生。本研究进一步直观分析两组患者OHSS发生情况，结果发现，B组OHSS发生率明显低于A组（P＜0.05），由此可见，GnRH-ant的应用，对OHSS的发生有显著的预防效果，这对患者后续妊娠有重要意义。

在对体外受精-胚胎移植患者治疗时，不仅要采取有效措施预防OHSS的发生，同时还需尽量减少用药方案造成的不良影响，避免患者依从性不佳而影响治疗方案的实施。本研究对两组患者不良反应情况进行统计，结果发现，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。从这一结果可以看出，与A组相比，B组虽然多应用了GnRH-ant，但因这一药物本身具有较高安全性，且不会和其他治疗方法产生冲突，其在提升治疗效果的同时，并不会导致用药风险增加，患者可放心应用。本研究选取的样本量较小，后期可扩大纳入标准，将更多患者选入研究中，获取更全面的临床结果。

通过总结临床实践经验，笔者有如下体会：在进行体外受精-胚胎移植中，一般需经历促排卵环节，此时多可采取如下措施规避OHSS的发生：其一，针对OHSS高危人群（例如既往有多囊卵巢综合征病史、甲状腺功能低下者等），需要结合患者实际情况制定个体化促排卵方案，并分析患者卵泡发育情况及E2水平，从而合理调整用药剂量及时间[10]；其二，若患者有轻度OHSS出现，可考虑在取卵前实施扩容干预；其三，可在取卵前采取滑行疗法干预，必要时可提前进行取卵，进而采取体外培养；其四，在超促排卵环节，一般需减少人绒毛膜促性腺激素用量，以免引发OHSS；其五，在取卵后，可于必要情况下取消新鲜周期移植，实施全胚冷冻保存[11-12]。

综上可见，在体外受精-胚胎移植患者中，应用GnRH-ant预防OHSS效果显著，且具有较高的用药安全性，值得推广应用。