无蛋白尿早期糖尿病患者黄斑区微视野功能改变

郑玲 吴耿茂

糖尿病（diabetes mellitus，DM）微血管并发症主要累及视网膜和肾脏，国际糖尿病性视网膜病变（DR）分期及诊断主要通过采集眼底照片进行，但部分无DR患者行眼底荧光造影（fundus fluorescence angiography，FFA）发现视网膜已有少量微血管瘤改变，而糖尿病肾病早期诊断以微量白蛋白尿作为分期重要指南，但部分患者肾功能损害早于尿蛋白出现[1-2]。近来不少研究表明DM患者黄斑区微视野改变早于DR出现，但尚未见同时检测尿蛋白及其他肾功能情况的研究[3-4]。本研究主要针对早期尚不足诊断糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）且眼底照片诊断为无DR改变的患者，应用MP-3微视野计分析黄斑区视功能的改变，以期能够为早期诊断、治疗及预防提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月-2020年6月于揭阳市人民医院就诊的100例无蛋白尿早期糖尿病患者（200眼），男52例，女48例，平均年龄（43.63±12.87）岁，平均病程（7.21±1.89）年。正常对照组为健康体检人群，共50例，男27例，女23例，平均年龄（42.2±12.88）岁。纳入标准：（1）患者内科确诊2型糖尿病且诊断符合1999年WHO标准；（2）24 h微量白蛋白尿总量≤300 mg；（3）血肌酐（creatinine，Cr）≤104μmol/L；（4）最佳矫正视力≥0.8；（5）眼压在正常范围（10～21 mmHg）；（6）患者眼底照相按ETDRS国际分期判断为无糖尿病视网膜病变（non-diabetic retinopathy，NDR）；（7）除轻微白内障，双眼无其他病变，可获得清晰眼底图像；（8）无眼外伤及其他眼部手术史。排除标准：（1）无法完成FFA及微视野检查；（2）严重心、脑血管病变者或合并其他遗传性疾病。血液标本留取前均签署知情同意书，并通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 所有研究者抽血检查项目包括肌酐（Cr）、尿素、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c），尿常规、24 h微量白蛋白尿。

1.2.2 眼底照相及眼底血管荧光造影 由同一经验丰富技师对糖尿病患者进行散瞳眼底照相检查，使用复方托吡卡胺滴眼液快速散瞳，每10分钟一次，共3次，至瞳孔散大直径约6 mm，按照ETDRS标准获取眼底图片诊断为NDR，并行荧光素钠眼底造影检查，皮试阴性，统一于左手肘静脉注射20%荧光素钠注射液3 ml，进行眼底造影明确糖尿病视网膜病变分期。临床上，按照国际标准ETDRS眼底照相判断糖尿病视网膜病变分期较为简便快速，但实际上部分NDR患者经过眼底造影检查仍有可能发现视网膜存在少量微血管瘤，已属于早期非增殖性糖尿病视网膜病变患者，因此本研究将100例眼底照相判断为NDR患者再次进行眼底血管造影检查，并分为NDR组50例100眼，轻度非增殖性糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）组50例100眼。

1.2.3 微视野检查 受试者无须散瞳，置于暗室内应用日本尼德克MP-3黄斑微视野检查。取坐位，调整下颌架及眼位，遮盖对侧眼，采取内部注视显示屏视标。设置为白色背景光，检测范围黄斑中心20°视野，共33个刺激点，光标大小选择GoldmanⅢ模式，起始刺激强度为34 dB（刺激强度为20 dB，0 dB=400 asb），视标呈现间隔时间为 200 ms。利用仪器自身携带软件计算记录黄斑中心20°以内视网膜平均光敏感度。目标眼测试完毕后，系统将自动进行自然瞳孔下眼底照相，并将微视野光敏度检查结果和眼底图像显示在同一成像上。根据微视野仪器自带软件将固视结果分为固视稳定、相对稳定、不稳定。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较三组糖化血红蛋白及肾功能相关指标，包括微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c。（2）比较三组黄斑区20°内视网膜平均视敏感度及低视敏感度刺激点。当视网膜刺激点光敏感度阈值≤15 dB计为低视敏感度刺激点。（3）比较三组固视稳定情况，根据固视稳定性判断标准：以中心2°范围内注视点≥75%为固视稳定；中心2°注视点＜75%，且中心4°范围内注视点≥75%为固视相对不稳定；中心4°范围内注视点＜75%为固视不稳定。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 三组微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比较

NDR组和轻度NPDR组微量白蛋白尿、尿素、Cr水平均高于正常对照组，且轻度NPDR组均高于NDR组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。NDR组和轻度NPDR组HbA1c比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。NDR组和轻度NPDR组HbA1c均高于正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 三组微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比较（±s）

表1 三组微量白蛋白尿、尿素、Cr、HbA1c水平比较（±s）

*与轻度NPDR组比较，P＜0.05；#与正常对照组比较，P＜0.05。

组别 微量白蛋白尿（mg/24 h） 尿素（mmol/L） Cr（μmol/L） HbA1c（%）NDR组（n=50） 28.00±27.64*# 7.20±1.17*# 71.90±12.07*# 7.82±0.72#轻度NPDR组（n=50） 87.00±56.07# 8.24±1.28# 78.76±11.59# 7.84±0.77#正常对照组（n=50） 0 6.35±1.08 64.32±10.79 5.17±0.29 F值 75.710 32.016 19.745 295.574 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 三组黄斑区视网膜平均视敏感度比较

三组每组均为100眼。NDR组平均视敏感度为（27.54±1.17）dB，轻度NPDR组平均视敏感度为（26.10±1.67）dB，正常对照组平均视敏感度为（29.06±1.29）dB。NDR组和轻度NPDR组的微视野平均视敏感度均低于正常对照组，且轻度NPDR组低于NDR组，差异均有统计学意义（t=8.728、14.027、7.062，P＜0.05）。三组平均视敏感度比较，差异有统计学意义（F=112.647，P＜0.01）。

2.3 三组微视野低视敏感度刺激点出现率比较

三组黄斑区微视野低视敏感度刺激点出现率比较，差异有统计学意义（P=0.001）。轻度NPDR组和正常对照组低视敏感度刺激点出现率比较，差异有统计学意义（χ2=13.085，P＜0.001）。轻度 NPDR组与NDR组低视敏感度刺激点出现率比较，差异有统计学意义（χ2=4.734，P=0.030）。NDR组和正常对照组低视敏感度刺激点出现率比较，差异无统计学意义（χ2=1.862，P=0.172），见表2。

表2 三组微视野低视敏感度刺激点出现率比较[眼（%）]

2.4 三组固视稳定性比较

由于本研究中DM患者均为早期糖尿病且矫正视力较好，所有研究者中未出现固视不稳定现象。三组固视稳定性比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 三组固视稳定性比较[眼（%）]

3 讨论

DM患病率不断攀升，已然成为卫生界关注焦点，两大并发症DR和DN患病人数也不断增加[5]。血糖控制水平、血脂、尿酸、血压、病程、白蛋白尿等危险因素与DR相关，而尿白蛋白含量、血肌酐及尿素、β2-微球蛋白等指标异常与DN密切相关。DR与DN发病机制及疾病发展方面存在诸多相似地方，二者均对彼此的发生进展具有相互预测作用[6-7]。DN确诊需要肾脏病理活检，早期临床变化特点是微量白蛋白尿出现，这也是晚期DR危险因素，反之DN也会导致视网膜血流降低[8-9]。

长期高血糖状态下，视网膜毛细血管饱受低氧刺激，导致其结构改变和自身调节异常，视网膜是人类唯一能在直视下观察到血管结构器官，黄斑是人类视网膜视力最敏锐区域，糖尿病会影响视网膜黄斑区解剖结构和功能，目前对于DR诊断手段较多，早期结构性改变可通过OCTA检测观察黄斑区视网膜血流密度情况及拱环结构改变。不少学者发现即使无合并糖尿病黄斑病变的DR患者，其黄斑区浅层血管密度随病情加重而减少，随着DR严重程度增加，黄斑区周边血管密度明显降低[10-11]。其次，眼底镜检查、眼底照相及FFA检查主要针对DR出现微血管瘤以后的诊断及分期，按ETDRS标准获取传统眼底照相诊断，往往忽略不少早期DR改变，可能与眼底照相机分辨率及获取图像范围大小有关[12]，而微视野计的出现则被评价为无创、快速、精确检测黄斑区视功能改变的可靠检查[13]。MP-3微视野计已发展至10 000 asb刺激光亮度和0～34 dB阈值，越强的光刺激强度和更大的敏感阈值范围可以准确区分低视敏感度和盲点，同时能够探测黄斑区细微变化和早期视功能的改变，并且进行量化分析。

本研究显示NDR组和轻度NPDR组中24 h微量白蛋白尿含量均低于300 mg，但表1数据表明DM患者早期肾脏损害微量白蛋白尿漏出情况并不一致，部分患者24 h内未见微量白蛋白尿形成，可见微量白蛋白尿出现并不一定是肾脏损害开始的表现，也可能部分患者尽管在肾脏损害明显的情况下始终无尿白蛋白的出现[14]。Cr和尿素水平比较差异有统计学意义（P＜0.05），但尚处于正常范围，而DM患者（NDR组和轻度NPDR组）微视野检查中黄斑区20°范围内视网膜平均视敏感度明显低于正常对照组，说明高血糖下黄斑区视功能受损敏感性早于其结构性改变，与Gella等[15]研究结果相符合。NDR组与轻度NPDR组、轻度NPDR组与正常对照组微视野出现低视敏感度刺激点比较差异有统计学意义（P＜0.05），但NDR组与正常对照组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这表明黄斑区视觉功能与视网膜形态改变的一致性，随着糖尿病视网膜形态进展，黄斑区视觉功能下降明显。视觉功能下降与改变可能与糖代谢紊乱导致神经感觉功能性紊乱、早期神经细胞凋亡及神经胶质细胞功能异常有关[16]。Picconi等[17]研究显示NDR或轻度NPDR的1型DM患者视网膜神经纤维结构损害与血糖波动相关。同时不少研究表明早期DM患者视网膜神经纤维层及节细胞层均较正常人变薄，可能是神经视网膜改变早于微血管病变[18-19]。

微视野检测视网膜中心固视位置已被证实其可重复性及可操作性好[20-21]。三组固视稳定性比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能由于研究对象均为DM早期患者，矫正视力良好及眼底视网膜损伤程度较轻有关；其次，本研究样本量有限，可能无法真正评价早期DM患者固视情况，有待进一步研究；再次，参与本研究DM患者及正常对照组大多为中青年居多，可能机体各方面代谢能力及代偿能力较旺盛，黄斑区光感受器细胞功能及结构受损较少，因此固视情况较为稳定。

综上所述，对于早期DM患者肾脏和视网膜无严重受损的情况下，有必要进行无创MP-3微视野计检查及随访，以便在视网膜发生结构性改变前更好地了解黄斑区视功能改变，指导暂无并发症DM患者更好地控制血糖波动，减少微血管病变带来的各种负担，为社会、为个人减轻压力，减少疾病痛楚。