近红外光谱测量脑血氧饱和度与成人心脏骤停后接受目标体温管理患者神经系统预后的关系：系统评价和荟萃分析

刘 霜， 张小明， 乔文龙， 陈沛权， 周 亮， 刘朝晖， 朱华栋， 于学忠

心脏骤停(cardiac arrest, CA)是全球主要公共卫生问题之一，其发病率及死亡率均高。虽然近几十年来心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation，CPR)技术和复苏后的治疗取得了很大的进步，但CA后幸存者的神经系统预后仍然很差[1]。近70%的院外CA患者因缺血缺氧后的神经损伤而死亡。首先在 CA发生后大脑的“无血流”状态会造成大脑整体缺血，这会造成原发性神经损伤；继而在自主呼吸循环恢复(return of spontaneous circulation，ROSC)后会出现短暂的脑充血，随后脑血管阻力增加，脑血流量随之减少；在CA后阶段，会出现数小时至数天的氧供和氧耗之间不平衡，这些病理生理学变化都有可能导致进行性和不可逆的脑损伤，称之为继发性神经损伤[2-3]。目前为止，目标体温管理(targeted temperature management，TTM)是CA后唯一被证实对神经系统预后有效的治疗方法[4]。可是即便实施了TTM治疗，在CA后恢复ROSC的患者中，仍然没有完全可靠的方法来预测这些患者的神经预后，目前临床上用来判断预后的常用方法没有足够的鉴别力来预测结局(如脑电图、躯体感觉诱发电位、生化标志物和脑成像等)[5]。此外，这些测量方法无法进行连续测量，且相对昂贵和费力，最重要的是需要专业知识才能进行可靠的解释。因此，为了改善神经学结局并优化每位患者的治疗干预，探索更有效且便捷的神经学测量方法就显得尤为必要。

脑血氧饱和度(rSO2)仪是采用近红外光谱(near-infrared spectroscopy, NIRS)技术持续、动态、无创测量脑氧合的方法[6]。NIRS输出的rSO2反映了区域脑组织中氧供和氧需的平衡。目前有一些研究已经研究了NIRS测量在心脏骤停后综合征(PCAS)患者TTM期间的作用，但不同的研究结论差别很大[7]，且目前无TTM期间关于NIRS测量rSO2的荟萃分析或系统评价。因此，为了更好地评估有关此方面的证据，本研究搜索目前可用的CA患者恢复ROSC后在TTM治疗期间进行NIRS 测量的相关文献，进行系统评价和荟萃分析。我们假设更高的 NIRS 值与更好的神经系统预后相关，并且这种关联的强度会根据使用NIRS测量rSO2的类型而有所不同。

1 资料与方法

本研究根据PRISMA指南进行报告。

1.1检索方法 搜索策略由两名研究人员制定，查找了已发表和未发表的研究，没有语言或时间的限制。本研究搜索了Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science、Google Scholar、Clinical gov、万方、维普、中国知网共9个数据库，使用专门设计的搜索策略进行搜索。研究类型为观察性研究和随机对照研究，并对所有确定的文章和主要评论文章的参考文献列表进行回顾，以寻找其他研究。该检索最初于2021年12月11日进行，并于2022年1月10日重复进行，以确定在此期间没有发表新的文献。中文主题词包括：心脏停搏、心搏骤停、呼吸心肺骤停、猝死、心肺复苏、心跳骤停、心搏停止、胸外按压、近红外光、近红外光谱。英文主题词包括：Spectroscopy、Near-Infrared、NIRS、rSO2、Resuscitation、Cardiopulmonary、Heart Message、Heart Atrest。本研究检索了已发表和未发表的研究，并对所有确定的文章和主要评论文章的参考文献列表进行回顾，无语言或时间限制。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①研究对象为所有在院内和院外发生的CA患者；②研究对象为CA后经过复苏恢复了ROSC的患者，并且在恢复ROSC后进行了不少于24 h的TTM治疗；③研究设计为队列研究、病例对照研究和随机对照试验。排除标准：①计划内的CA患者(如心脏或血管手术方案的一部分，除颤器阈值测试)；②体外CPR和与其ROSC结果相关的分析病例；③研究类型为病例报告、综述；④只有摘要无法获取全文；⑤研究样本量小于5例。

1.3文献筛选 由两名作者独立进行文献筛查，首先把所有相关的文献统一导入EndNote 软件中，剔除重复文献，其次通过对题目和摘要对文献进行剔除，然后再下载全文来判断文献是否符合本研究的纳入和排除标准。通过与第三位审查员经过讨论解决关于保留供全文审阅的文章选择的分歧。

1.4研究质量评价 在纳入评价之前，所有选定的论文均由两名独立审查员来评估方法学有效性并评估偏倚风险。使用改编版的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale)评估偏倚风险，所产生的差异通过与第三位审查员讨论解决。

1.5数据提取

所有报告结果的数据均从评价中包含的每篇论文中提取。本研究收集了纳入研究的作者、研究年份、研究类型、国家、亚低温目标、患者来源、评估结局的时间、总样本量、每项研究的年龄均数、男性比例及用于测量rSO2的NIRS仪器。本研究收集了纳入研究中的所有rSO2值并进行双重数据输入。若无法从文献中获得原始数据，本研究尝试联系文献作者获取数据，无法直接获取的原始数据使用GetData Graph Digitizer(2.26版)软件从文献的图中获取。根据本研究的目的，将所有患者TTM治疗中NIRS测量的rSO2值分为6个时间段，形成6个独立的亚组，①TTM开始时：患者恢复ROSC后，准备开始TTM的NIRS测量rSO2值；②TTM 12 h：患者根据TTM的低温阶段NIRS测量rSO2平均值或在TTM 12 h的NIRS测量rSO2值；③TTM 24 h：患者低温治疗结束时NIRS测量rSO2值；④TTM 24～36 h：患者从低体温到正常体温的复温阶段NIRS测量rSO2平均值或TTM 36 h的NIRS测量rSO2值；⑤TTM 36～48 h：患者恢复正常体温后12 h内NIRS测量rSO2的平均值或TTM 48 h的 NIRS测量rSO2值；⑥TTM 72 h：患者经历TTM后72 h的NIRS测量rSO2值。

脑功能分类量表(CPC scale)用于定义患者的神经系统预后。根据CPC量表，CPC 1表示良好的大脑功能，CPC 2表示中度残疾(足以在日常生活中独立活动)，CPC 3表示严重残疾(生活依靠他人)，CPC 4表示昏迷或植物状态，CPC 5表示死亡。其中CPC 1～2被评估为良好的神经系统预后(预后良好组)，CPC 3～5被评估为不良的神经系统预后(预后不良组)。

1.6资料分析 使用 Revman manager(5.4版，Cochrane center，Cochrane Collaboration，2021)软件进行统计分析。本研究的6个独立子组以标准化平均差(standardized mean difference, SMD)及其 95%置信区间(confidence interval,CI)表示。本研究使用Cochrane手册提供的公式合并原始研究的亚组。同时使用I2来评估异质性，若I2≤50%，采用固定效应模型；若I2>50%，采用随机效应模型进行合并分析。检验结果使用森林图列出，并采用漏斗图检测发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索结果 经检索及删除重复的文献后得到6609条文献。根据标题和摘要筛选，共116篇文献被纳入全文审查。在检查全文后，105篇被排除在外，最终共11篇文献被纳入最终分析。

2.2纳入研究的基本特征 本研究纳入的文献发表时间在2014～2021年期间，其中10篇为英文文献[8-17]，1篇为中文文献[18]；2项为随机对照研究[11-12]，9项为观察性研究[8-10,13-18]；TTM 32～36 ℃，有1篇文献未报道进行亚低温治疗的目标体温[15]。有6项研究报告了院外CA的患者[8-12,14]，1项研究报告了院内CA的患者[17]，3项研究同时包含院内和院外发生CA的患者[13,16,18]，1项研究未报告患者来源[15]。神经系统预后的评估时间有6项为CA后180 d[9-13,16]，1项为CA后90 d[15]，4项为出院时[8,14,17-18]。共681例患者纳入研究，男性59%～79%，有1项研究提供了NIRS测量rSO2值中的6项数据[18]，1项研究提供了NIRS测量rSO2值中的5项数据[15]，7项研究提供了NIRS测量rSO2值中的4项数据[8-12,16-17]，2项研究提供了NIRS测量rSO2值中的3项数据[13-14]。见表1。

2.3纳入文献方法学质量评价 在纳入的研究中，有3项具有中等偏倚风险，8项处于低偏倚风险。见表1。

表1 近红外光谱测量脑血氧饱和度(rSO2)与成人心脏骤停后接受目标体温管理患者神经系统预后关系纳入研究的文献特征

2.4rSO2与CA患者TTM期间神经系统预后的关系 在纳入本研究的患者中，有298例患者(43.76%)神经预后达到CPC 1～2。本研究收集了文献中所有可用的测量值，因此在同一分析中产生了6种独立类型的测量亚组。所有分析结果总体异质性的I2为91.4%，异质性极高，不同子集之间的异质性是由于采集数据的类型不同所导致的差异(χ2= 58，P<0.00001)。这6组的结果显示，TTM期间NIRS测量的rSO2在TTM 24 h(低温结束)、TTM 24～36 h(复温阶段)和TTM 36～48 h(初始常温阶段)与神经系统预后相关(TTM 24 h：SMD=0.45，95%CI0.29～0.61,P<0.00001；TTM 24～36 h：SMD=1.17，95%CI0.85～1.50,P<0.00001；TTM 36～48 h：SMD=0.26，95%CI0.10～0.43,P=0.002)，其中TTM 24～36 h(复温阶段)与良好神经系统预后组的关联性最强。但这3组的分析结果均有较高的异质性(I2为69%～78%)。在TTM开始时、TTM期间和TTM 72 h的常温阶段，未发现NIRS测量的rSO2与不同神经系统预后相关。见图1。

图1 不同亚组近红外光谱测量的脑血氧饱和度与成人心脏骤停后接受目标体温管理(TTM)患者神经系统预后的关联分析

2.5发表偏倚 在11项用于评估发表偏倚的漏斗图中，仅1项研究偏离中线较远，未发现明显的不对称性。见图2。

图2 近红外光谱测量脑血氧饱和度与成人心脏骤停后接受目标体温管理(TTM)患者神经系统预后关系研究的发表偏倚漏斗图

3 讨论

本荟萃分析旨在评估CA患者在TTM期间不同时间(TTM开始时、TTM 12 h、TTM 24 h、TTM 24～36 h、TTM 36～48 h和TTM 72 h)的rSO2测量值与远期神经系统预后的关联。整体来说，在TTM 24～48 h期间更高的rSO2值与良好的神经系统预后相关。在所有类型的测量值中，复温阶段(TTM 24～36 h)的测量值较其他时间段的测量值能够更好地预测远期神经系统预后，但整体的研究结果异质性较高。

在关于NIRS在PCAS患者中测量rSO2，并以此值来预测神经系统预后并分析大脑代谢状态的研究中，不同的研究结论差异很大。在Meex等、Ahn等和Storm等[16,19-20]的研究中，与存活或神经系统预后良好的患者比较，非存活患者和神经系统预后不良患者的rSO2值明显降低；而在Bouglé等[8]的报道中，幸存者(良好神经系统预后)和非幸存者(不良神经系统预后)的rSO2值比较差异无统计学意义。因此一些研究认为，虽然在某些时间段(如复温阶段)不同神经系统预后组患者的rSO2值不同，但由于rSO2的范围在两组间有很大程度的重叠，因此通过NIRS测量无法获得可靠的预后[16]。本研究发现，在TTM开始至亚低温治疗期间，不同的远期神经系统预后两组rSO2值比较差异无统计学意义。而从TTM 24 h开始到48 h期间两组出现了较为明显的差异，即CPC 1～2组的rSO2值高于CPC 3～5组的rSO2值。虽然不同研究的异质性较大，但的确在两组TTM 24～48 h显示出对远期神经系统预后的预测效应，尤其是复温阶段较高的rSO2值与良好神经系统预后有较强的关联，推测这段时间内的数值可能一定程度反映大脑在经过亚低温治疗后仍然存在难以逆转的缺血缺氧脑损伤结果，但此结论需要未来更大样本量的临床研究来进一步证实。

通常，用rSO2测量的脑氧合取决于菲克原理(Fick′s principle)，rSO2=SaO2-CMRO2/(1.34×Hb×CBF)(SaO2：动脉血氧饱和度，CMRO2：脑氧代谢率，Hb：血红蛋白)。CMRO2的变化取决于体温和全脑缺血损伤的严重程度[21-22]。脑血流量(CBF)由哈根-泊萧叶(Hagen-Poiseuille)方程描述：CBF=k×(MAP-ICP)×d4)/(L×μ)(k：物理常数，MAP：平均动脉压，ICP：颅内压，d：脑血管直径，L：血管长度，μ：血液黏度)。脑血管直径由动脉二氧化碳压力调节，而血液黏度受到血红蛋白水平的影响[23]。低温诱导会影响脑氧代谢并改变氧供需之间的平衡，从而在亚低温期间的总体趋势是rSO2值在开始亚低温治疗后下降，在复温和复温后增加。观察的结果和理论预期结果相反(即TTM初期，由于脑代谢/耗氧量下降，以及低温条件造成血红蛋白对氧亲和力的影响，rSO2值应该增加)[14]。因此，相反的结果可能是更多由于脑血管阻力增加和CBF减少所致，因此rSO2值可能更多与全脑缺氧损伤的严重程度相关，而全脑损伤的严重程度难以进行直接的评估，而且脑缺氧损伤的严重程度是否能够进行更积极的复苏后治疗改善也是临床面临的难题。通过本研究的结果，未来可期通过TTM后24～48 h rSO2值初步对脑缺氧损伤的程度进行判断，从而协助指导预后。

NIRS测量的rSO2反映了脑组织供氧量和需求量的平衡，但在复苏后的管理中rSO2值受到多种因素(如平均动脉压、颅内压、脑灌注压、脑血管阻力等)的影响。虽然平均动脉压测量是重症监护常规临床实践的一部分，但目前仍然无法对CA后的患者进行颅内压测量，也就无法明确脑灌注的状态。而CA后的缺血缺氧性脑损伤可引起脑水肿，从而引起颅内压升高，脑灌注压下降，这与较差的神经系统预后和高病死率相关，而颅内压的变化可能无法通过NIRS测量的 rSO2直接反映出来。另外，近期有研究表明，rSO2与脑灌注压相关。因此，有作者建议，与其使用rSO2进行结果预测，不如使用rSO2来针对患者进行量身定制平均动脉压在临床上更有价值[24]。已知约1/3 CA后患者的大脑自动调节缺失或右移，因此质疑推荐的平均动脉压目标 65 mm Hg 是否足够高以避免脑灌注不足[25]。在未来的研究中，NIRS测量可作为复苏后早期对CA患者进行无创连续测量的工具之一，可将rSO2与其他生理参数相结合以评估CA后大脑自动调节过程，从而通过优化血流动力学过程来进一步指导治疗和更准确地评估预后。

本研究的优势在于首次分析了CA后TTM期间rSO2与神经系统预后的相关性，但仍有以下局限性：首先，没有研究提供多变量分析，因此我们无法排除如年龄、就诊时的不同节律、复苏持续时间、血红蛋白水平、动脉血压变化等混杂因素的影响；其次，在所纳入的研究中，多数使用不同的设备来测量rSO2，由于每种设备的校准和算法不同，可能导致偏差。

在经历TTM的CA患者中，TTM 24～48 h NIRS测量的 rSO2值与远期神经系统预后有相关性。TTM 24～48 h rSO2越高，患者越有可能获得良好的神经系统预后。rSO2值可被视为一种潜在的辅助实时测量工具，用于评估脑损伤和预测接受TTM的CA幸存者的长期神经系统预后。未来需要更多的研究来进一步调查其指导治疗和预测预后的潜力。

作者个人贡献声明:刘霜负责本研究的构思、研究策略设计、获得资金和文章撰写；张小明负责本研究的文章选择和提取数据；乔文龙和陈沛权负责提取、分析和解释数据；周亮和刘朝晖评估纳入文章的质量；朱华栋和于学忠负责本研究的研究监督和文章审阅；所有作者都参与了修订，并对论文整体负责。本研究无利益冲突。