正电子发射断层成像空间分辨率的限制及研究进展

郝素丽 王云山 张龙达 柳晶波 赵方曼 辽宁省医疗器械检验检测院 （辽宁 沈阳 110179）

内容提要： 介绍正电子发射断层成像设备空间分辨率的发展历程，分析影响空间分辨率的因素。目前，飞行时间技术、新型示踪剂以及硅光电倍增管器件的应用实践在改善图像质量和提高空间分辨率方面获得了显著的成果，具备γ光子沉积深度测量的探测器设计有望进一步降低晶体单元尺寸以及解码误差对于空间分辨率的不利影响。

20世纪70年代，正电子发射断层成像（Positron Emission Tomography，PET）的应用实现了使用分子水平的变化反映细胞的代谢或功能的改变，可在病灶出现形态变化之前就检测到早期癌症[1,2]。PET使用发射正电子的同位核素（如18F）标记药物（如葡萄糖）制成示踪剂，通过静脉注射等方式进入人体，示踪剂通常会在代谢活跃的部位聚集。同位核素衰变发射的正电子很快与带有负电荷的电子碰撞后发生湮灭，产生能量相同、方向相反的两个511keV的γ光子。PET中成对工作的探测器检测到这两个γ光子后判断为一个符合事件，表明两个探测器之间的连线发生了一次湮灭，连线称为响应线（Line of Response，LOR）。在一次典型的PET扫描中，需要采集1×106～1×109个事件的LOR数据输入图像重建算法，得到示踪剂在人体的分布图[3]。

受到成像原理和技术手段的限制，与计算机体层成像（Computed Tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等解剖结构成像的设备相比，临床可用的PET设备空间分辨率尚未达到亚毫米量级，通常需要将PET影像与CT或MRI等影像进行图像融合配准，并依此精确勾画肿瘤靶区，以满足临床需求。PET在了解人体的生理状况、代谢活动和药物分布等方面具有不可替代性[4,5]。在一项对结核性脊柱炎的诊断研究中显示，PET/CT的敏感度、特异度及准确度均明显高于磁共振成像，是临床中较先进的诊断仪器，其缺点在于设备成本高导致检查费用昂贵而难以普及[6]。而国产PET设备的研发和制造还处于生长期，与进口设备相比市场占有率偏低。为了解决这一难题，我国在PET关键器件的研发和制造等方面给予了强有力的支撑，其中，提高空间分辨能力是PET设备的重要发展方向。

1.PET设备的空间分辨率

PET检查的主要目的是针对扫描对象获取清晰的图像，PET设备的任务是检测γ光子和重建图像，它的性能决定了图像的质量和诊断价值。衡量PET设备的参数有空间分辨率、灵敏度，噪声、散射分数和对比度等，这些参数不是独立的，改善一个其他参数通常会协同得到优化。负责检测γ光子的探测器作为符合判定和图像重建的基础，检测效率和鉴别能力尤为重要。空间分辨率是重建图像中可辨别的最近两点之间的距离，用来衡量PET设备在图像中如实重建物体的能力。虽然空间分辨率对于临床应用极其重要，但商用PET设备的设计和制造通常是成像性能、成像时间以及制造成本等因素的折衷结果。早在1976年，PET设备的空间分辨率为8～11mm，经过近半个世纪的发展，空间分辨率已达到3～4mm[7,8]。PET设备判断两个光子是否属于同一湮灭事件通过设置符合时间窗来实现。符合时间窗宽度能设置多窄，由设备对时间的测量精度决定。传统PET设备的符合时间窗为纳秒量级，只能确认湮灭发生在哪条响应线上。随着技术的进步，当符合时间分辨率达到几百皮秒时，根据光子飞行的时间差，可推算湮灭事件在LOR上的区域，即飞行时间（Time-of-Flight，TOF）技术[3]。多数商用PET的时间分辨率在300～500ps，TOF技术还不能直接确定湮灭位置，但能为重建提供更多信息，提高图像信噪比[9]。目前Biograph Vision的时间分辨率已达到214ps，如果时间分辨率能达到10ps将对空间分辨率产生直接影响，且不需要重建即可获得示踪剂分布图[10]。PET的空间分辨率决定了诊断微小病变的能力，准确识别其限制因素并采取有效的防控措施对提高空间分辨率具有重要意义。

2.空间分辨率的限制和进展

2.1 正电子自由程

正电子从同位核素中发射时具有MeV量级的动能，俘获电子形成正电子偶素前，在组织中运动的距离，即正电子自由程。这一过程导致正电子产生的位置不同于湮灭光子产生的位置，进而使示踪剂分布图像产生模糊，程度取决于核素的种类。对于特定动能，自由程大小取决于正电子所穿透的组织密度。最常用的18F核素示踪剂正电子发射平均动能和最大动能为0.3MeV和0.6MeV，在组织中的平均自由程和最大自由程分别为0.6mm和7.1mm。对于82Rb平均和最大动能分别为1.5MeV和3.35MeV；在组织中的平均自由程和最大自由程分别为2.4mm和17mm[11]。对空间分辨率的不确定度贡献分别为0.54mm和6.14mm[12]。正电子最大动能是示踪剂放射性核素的本质特征，可用的示踪剂取决于能否标记参与代谢的物质。研究表明将成像对象置于强磁场中，正电子运动轨迹为螺旋型，可以缩短正电子从产生到湮灭运动的位移[13]。模体实验中表明使用89Zr示踪剂在PET/MR应用中获得的图像空间分辨率为4.79mm，将超顺磁氧化铁纳米颗粒与示踪剂结合后，可以将60%以上的正电子限制在特定区域内，空间分辨率达到3.36mm，空间分辨率改善了30%[14]。

2.2 γ光子的非共线性

示踪剂在体内衰变发出正电子，正电子俘获带负电荷的电子后有时会立即湮灭，有时会与电子形成亚稳态的正电子偶素，人体中有多达40%的湮灭是通过正电子偶素完成的[1]。湮灭光子沿相反方向发射，在实验室坐标系中具有轻微非共线性。人体试验表明非共线角度偏差为高斯分布，半高宽为（0.619±0.012）˚，由非共线性对空间分辨率造成的影响与探测器视野大小成正比。表达为（0.00243±0.00014）×D，D为探测器环直径[15]。非共线性角度取决于正电子偶素衰变时的动能，成像对象的温度决定了动能的大小。非共线性对于空间分辨率的影响在-4˚C时可减少1.5倍，在-144˚C时可减少5倍，但在这两个温度下人体组织的性质改变，没有实际意义[12]。目前非共线性对空间分辨率的限制在硬件设计方面尚无有效对策，对非共线性的准确测量有望用来对空间分辨率进行精确修正。

2.3 探测器晶体单元

限制PET系统空间分辨率的主要因素是探测器尺寸，通常指晶体的切割尺寸，典型的晶体单元约4mm×4mm×20mm，PET设备需要约3×104个晶体。晶体尺寸设计出于实际考虑，若晶体单元再小一个量级，数量就会增加到约3×106个，电子学通道也要相应增加，显著增加设计的复杂度。晶体反射涂层的厚度通常为0.1mm，0.4mm的晶体反射涂层在探测器中的体积占比会显著增大，减小探测效率降低灵敏度[12]。此外，由于γ光子在被检测到产生荧光之前，会在晶体单元中运动一段距离，如果γ光子没有垂直晶体单元截面入射时，以一定的概率穿越入射晶体单元在临近晶体单元中产生荧光光子时，从而被分配到错误的响应线，称为“径向像散”。程度随着点源与视野中心的距离增加，数值与晶体材料有关，对于常用的LSO晶体，径向像散的表达式为，r为探测器环中心到LOR的距离，R为探测器环半径[12]。现在已经制造出了采用0.91mm×0.91mm×1mm尺寸LYSO晶体的探测器单元，采用多层晶体单元耦合定位雪崩光电二极管的结构，具备测量γ光子在晶体中沉积深度的能力，使用0.5mm的球体22Na源在探测器距离为60mm的位置测量空间分辨率可达0.8mm[16]。尽管空间分辨率有显著的提高，但要应用在临床中还有明显的障碍。

2.4 解码误差

上世纪90年代，PET探测器通常采用光电倍增管（Photon Multiplier Tube，PMT）作为光子探测器，PMT的典型直径为25mm，远大于晶体宽度，需要光学通道复用，晶体单元的数量多于光子探测器，解码过程会降低空间分辨率。空间分辨率降低的经验数值为2.2mm，不存在光学通道复用时为零[12]。可以通过减少或不用光学通道复用来降低其影响。硅光电倍增管（Silicon Photon Multiplier，SiPM）的出现使PET探测器的设计在降低解码误差方面得到改善，它具有高增益、低噪声，响应快，体积小等优点，可实现晶体单元和光子探测器1:1耦合。SiPM在同一个衬底上排列有几千个反向偏置且工作在击穿电压附近的光电二极管（或微元），输出信号幅度与光子触发的微元数目成正比。增加SiPM的光子探测效率或增加晶体光产额，对于提高符合时间分辨率具有相同的作用。SiPM应用的困难在于探测器要从几百万个独立的SiPM通道中测量时间，需要高精度的时间-数字转换专用集成电路（Application Specific Integrated Circuit，ASIC），增加探测器设计的复杂度。另一种SiPM设计是在微元基底集成专用的1-bit模-数转换，直接将微元状态（激发或未激发）转化成数字信号。芯片内计数和计时将实现入射光子能量和计时信息全数字化。相对于模拟SiPM芯片，这种芯片称为数字SiPM，从第一个光子到达时开始计时或关闭单个微元，不需要后端复杂的电子学读出电路，在探测器设计上具有显著优势[17]。

2.5 取样误差

PET设备通过成对工作的探测器单元测量符合事件的数量来成像。典型的环状排列设计中，由于探测器单元具有一定的尺寸，视野中的LOR分布并不均匀。有的像素单元包含的LOR比较多，有的像素单元包含的LOR较少。取样误差对空间分辨率的贡献经验数值为其他因素综合的1.25倍[12]。降低取样误差对空间分辨率的不利影响，关键在于尽量增加取样密度。具有沉积深度测量功能的探测器设计，响应线为沉积位置的连线，间隔可以无限小进而消除取样误差，同时降低探测器的径向像散对空间分辨率的不利影响，是进一步优化空间分辨率的有效途径。得益于SiPM器件的发展，新兴的探测器设计摒弃了进一步减小晶体单元尺寸的途径，采用单片、多层结构或异质结构的晶体，运用神经网络算法获取γ光子在晶体中沉积的三维坐标，既能保证探测器的灵敏度、时间和能量分辨率，不会增加晶体的加工成本，65cm孔径的空间分辨率可达到1mm，且全视野空间分辨率趋于一致[18]。

3.小结

正电子发射断层成像在癌症诊断和分期、冠心病心肌活力测定、神经系统疾病等领域的应用已经趋于成熟，在分子影像学中的应用也有巨大潜力。近半个世纪以来，PET设备的设计和制造发展迅速，TOF技术、新型示踪剂以及SiPM器件的应用实践在改善图像质量和提高空间分辨率方面获得了显著的成果，具备γ光子沉积深度测量的探测器设计有望进一步降低径向像散以及解码误差对于空间分辨率的不利影响。