姜黄素的生理活性及其在畜禽领域的研究进展

■华正昌 童雨翠 程 强 张 静 刘梦瑶 张日俊

（中国农业大学饲料生物技术重点实验室，动物营养学国家重点实验室，北京 100193）

姜黄是姜科姜黄属的一种热带草本植物，原产于南亚。几个世纪以来，姜黄一直作为食品添加剂和染料被广泛应用，尤其是在印度、中国和其他东南亚国家[1]。在传统的阿育吠陀医学中，姜黄有着悠久的应用历史,它可用于治疗伤口、皮肤病、眼部感染、呼吸系统疾病和消化系统疾病等，并且充当人体的“血液净化剂”[2]。其主要的药用活性成分为姜黄素类化合物，包括姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素，其比例取决于姜黄生长的地理条件。其中姜黄素作为最重要的活性成分大约占姜黄素类化合物的80%，去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素所占比例分别为17%和3%左右，1993 年环姜黄素也被发现[3]。随着对姜黄研究的深入，多种微量姜黄素类物质也逐渐被发现，并且同样具有较好的生物活性[4]。姜黄素这种天然的植物提取物，化学性质活泼，生理活性广泛，具有较好的抗炎、抗菌和抗氧化性能。

1 姜黄素的理化性质

姜黄素是一种具有二酮结构的多酚化合物，其分子式为C21H20O6，分子量为368.39 u，化学结构式如图1 所示，它含有一个特殊的1,7-二芳基庚烷的骨架，由一个β-二酮和两个邻甲基化的酚组成。由于姜黄素分子中含有酚羟基、羰基和双键等多个活性基团，因此姜黄素的化学反应性也比较强。姜黄素分子两端两个羟基的存在使得该分子在碱性条件下易发生电子云偏离的共轭效应，导致其二酮结构存在着酮-烯醇互变异构，在碱性环境下，其主要以烯醇式结构稳定存在，颜色呈现为红棕色，而在酸性和中性环境中主要以酮式结构存在，并呈现为亮黄色，因而可用作化学酸碱指示剂。

图1 姜黄素的结构式

姜黄素在体内可被还原成二氢、四氢、六氢和八氢姜黄素，结构如图2所示。

图2 二氢、四氢、六氢、八氢姜黄素的结构式

姜黄素为橙黄色结晶粉末，溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，易溶于冰醋酸和碱溶液，但在水中的溶解度很差[5]，只有1～10 μg/mL。其着色性强，经过着色后一般不易褪色，常被用作食品着色剂，是食品中批准使用的9种天然色素之一。

姜黄素的稳定性较差。作为一种光敏性很强的物质，姜黄素在室外光照5 d 后，降解率可达到68.9%[6]，因此应注意避光保存。其热稳定性也较差，在70 ℃以上时，姜黄素的结构开始被破坏，而在沸水中20 min，姜黄素的损失率可以达到30%[7]。在强酸强碱条件下，姜黄素分子也难以稳定存在，尤其是在碱性条件下更易分解[8]，产生香草酸、香兰素、阿魏酸等物质。姜黄素分子还对Fe2+、Fe3+和Al3+等金属离子比较敏感，可以与之发生螯合反应[9]，降低金属的毒性作用。姜黄素特殊的化学结构决定了其活泼的化学性质，也使其具有丰富的生理活性。

2 姜黄素的生理活性及机制

2.1 抗氧化作用

氧化应激可以影响畜禽胚胎形成及早期发育[10]，降低动物免疫力，造成畜产品品质下降[11]，已经成为影响畜禽健康养殖的关键因素之一。姜黄素具有很强的抗氧化活性，可以与维生素E 和维生素C 相媲美。姜黄素的活性官能团可以通过电子转移和氢提取过程发生氧化，而其抗氧化活性主要是由亚甲基氢和邻甲氧基酚基团决定的。此外，其分子中的β-二酮基还可以螯合Fe3+和Cd2+等过渡金属离子，减少他们诱导的氧化应激，而且与某些金属离子如Cu2+等结合的金属配合物还表现出类似抗氧化酶的活性[12]。

在生物体内氧可以被单电子还原形成化学性质活泼的物质——活性氧(reactive oxygen species，ROS），包括超氧阴离子自由基、羟基自由基和过氧化氢等。这些半衰期很短的自由基可以和蛋白质、DNA以及不饱和脂肪酸发生作用，造成DNA 氧化性损伤和脂质过氧化等，从而导致生物体的氧化损伤[13]。姜黄素是一种有效的活性氧清除剂，可以清除超氧阴离子自由基和羟基自由基等多种自由基。Reddy等[14]研究发现，姜黄素可以清除黄嘌呤——黄嘌呤氧化酶系统产生的超氧阴离子自由基和脱氧核糖降解、水杨酸羟基化过程产生的羟自由基，并且可以显著降低大鼠肝脏和血清中脂质过氧化物的含量。除此之外，Un⁃nikrishnan 等[15]还发现姜黄素可以清除以氮为中心的自由基，如1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH·），并且对二氧化氮诱导的血红蛋白氧化具有明显的抑制作用。

姜黄素可以有效降低丙二醛、蛋白质羰基、硝基酪氨酸和硫醇等物质造成的氧化应激，缓解脂质和蛋白质的氧化，此外，它还可以提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化酶的活性[16]。姜黄素的抗氧化特性也可以通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）来介导，该转录因子可以调节抗氧化基因的表达，在维持细胞氧化还原状态过程中发挥着关键作用[16]。Cohly等[17]还发现姜黄素可以通过抑制脂质降解、脂质过氧化来减少细胞的氧化损伤。因此，姜黄素在畜禽养殖中具有抗氧化应激的潜力。

2.2 抗炎作用

畜禽发生炎症反应后，局部组织损坏，身体机能下降，生产水平降低。姜黄素具有较好的抗炎作用，它天然的抗炎活性甚至可以和吲哚美辛、苯基丁氮酮等非甾体类抗炎药物相媲美，而且不会产生毒副作用。环氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）、脂氧合酶（lipoxygenase, LOX）和诱导型一氧化氮合酶（induc⁃ible nitric oxide synthase, iNOS）等都是和炎症反应有关的酶，姜黄素可以有效抑制这些酶在体内的表达并降低他们的活性，进而减少身体的炎症反应[18]。

核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是一种最普遍的真核转录因子，可以调控细胞的增殖生长和炎症反应等过程。IKB 激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）是一个相对分子质量为700～900 ku的蛋白质复合物，在NF-κB调控免疫和炎症反应基因表达时，IKK 是最为关键的激酶，它的磷酸化是激活NF-κB 系统的重要步骤[19]。姜黄素可以降低磷酸化IKK的含量，抑制构成型和诱导型NF-κB的活化，最终阻止NF-κB向核内的移位[19]。Hasanzadeh等[20]还发现姜黄素可以通过抑制NF-κB 信号通路，抑制NLRP3 炎症小体亚单位的聚集，从而中断白细胞介素-1β（1L-1β）的成熟和释放，进而抑制炎症反应。肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一种能够介导天然免疫反应和炎症反应直接杀伤肿瘤细胞的重要细胞因子，其促炎作用主要是由于其能够激活NF-κB信号通路进而导致COX-2、LOX、iNOS和炎症因子等炎症基因的表达。研究表明，TNF mRNA在套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）细胞系中组成型表达，而姜黄素可以抑制MCL 细胞系中TNF mRNA 水平和蛋白质水平的表达，从而抑制炎症反应[18]。姜黄素的这些作用机制使其在畜禽炎症治疗方面具有不俗的应用潜力。

2.3 抑菌作用

在动物生产过程中，畜禽面临着大量病原菌的威胁。姜黄素具有广谱抗菌活性，其对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有较强的抑制作用，可以杀死变形链球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和肠球菌等多种致病菌[21]。姜黄素可以抑制细菌的群体感应系统（quorum-sensing，QS），抑制细菌生物膜的形成，并可以改变膜相关蛋白的定位，破坏细菌膜的完整性，增加细菌细胞膜的渗透性[22]。在基因水平上，姜黄素可以与细菌DNA分子相互作用，下调细菌毒性基因的表达，抑制细菌DNA损伤响应[23]。姜黄素还可以通过结合微管蛋白、干扰蛋白质合成来抑制细胞分裂[24]。Mun等[25]通过研究姜黄素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的抑菌活性发现，姜黄素不仅对多株MRSA具有抑菌活性，还可以与苯唑西林、氨苄西林、环丙沙星和诺氟沙星协同作用，降低他们的最小抑菌浓度。Marathe 等[26]发现姜黄素能够有效抑制细胞内病原菌的逃逸，增强溶酶体的融合作用，从而减少病原菌在细胞间的传播。因而姜黄素在抑制病原菌、维持畜禽健康生长方面潜力很大。

2.4 其他生理活性

姜黄素还具有抗癌、预防和治疗糖尿病、保护心血管系统和治疗神经退行性疾病等多种生理作用。姜黄素的抗癌特性与其能够诱导癌细胞周期阻滞和抑制癌细胞增殖转移有关。姜黄素可以通过调节miRNAs 表达水平，触发癌细胞凋亡和自噬途径[27]。在治疗糖尿病方面，大鼠等多种动物模型的研究表明姜黄素可以降低血糖、改善胰岛B 细胞的功能、防止胰岛B细胞死亡、抑制胰岛素抵抗以及预防糖尿病的有害并发症，有效预防和治疗糖尿病[28]。在心血管系统疾病方面，姜黄素可以通过调节AMPK、NF-κB、PI3k/Akt、MAPK和PPARs等信号通路治疗心脏肥大、心脏纤维化和局部缺血等心血管疾病[29]。姜黄素还可以通过抗氧化、结合β-淀粉样蛋白、抑制微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau）过度磷酸化、促进突触形成等多种机制对大脑健康产生有益影响，治疗阿尔兹海默症等神经退行性疾病[30]。除此之外，姜黄素在保护肾脏、治疗艾滋病、预防自身免疫病等方面也都表现出优良的应用前景[18]。

3 在动物生产中的应用

随着人们生活水平的不断提高，畜产品的品质越来越受到重视。人们研究的重点也开始从提高畜产品产量转为改善营养调控手段和提高畜产品品质与安全。氧化应激、炎症等因素在畜牧生产中会严重影响动物的健康，造成种畜繁殖障碍、发病率增加、畜产品品质下降和死亡率提高等不良后果[31]。姜黄素广泛的医疗用途和保健功能可以在维持动物机体健康方面发挥重要的作用，在动物的健康养殖中具有广阔的应用前景。随着对姜黄素研究的深入，人们开始将生理活性广泛且绿色安全的姜黄素运用到动物生产当中。

3.1 在猪生产中的应用

仔猪断奶应激会严重影响仔猪的采食和消化，造成仔猪生长迟缓甚至发病死亡。Maneewan 等[32]报道在保育仔猪的日粮中添加0.1%和0.2%的姜黄素时，可以提高仔猪对营养物质的消化率，改善仔猪血液参数以及肠道健康。在仔猪日粮中添加400 mg/kg的姜黄素可以增强仔猪的生长性能、保持空肠黏膜屏障完整性并能刺激断奶仔猪的免疫系统[33]。Recharla 等[34]在断奶仔猪日粮中添加姜黄粉，6 周后，仔猪的末体重增加，肠道内乳酸菌丰度增加，粪便中短链脂肪酸的浓度增加，表明姜黄素可以发挥生长促进剂的作用。姜黄素还能够缓解宫内生长迟缓仔猪出生后发育缓慢的症状，增强其免疫能力[35]。Moniruzzaman 等[35]研究表明，姜黄素和白藜芦醇组合可以调节断奶仔猪的肠道微生物，下调Toll 样受体mRNA 的表达水平，并通过分泌免疫球蛋白来减轻肠道病症并提高仔猪的免疫力。姜黄素还可与疫苗联合使用提高疫苗效价，余建国等[36]将猪圆环病毒2 型灭活疫苗与姜黄素联合使用后，提高了仔猪对猪圆环病毒2型的免疫水平，且在一定剂量范围内，姜黄素浓度增加有利于仔猪免疫能力的增强。赵春萍等[37]用大肠杆菌攻毒断奶仔猪，在日粮中添加姜黄素后发现断奶仔猪血清中谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶的活性和总抗氧化能力显著提高，丙二醛的含量显著降低，这表明日粮中添加姜黄素可以提高仔猪的抗氧化性能。因而，姜黄素可以提高仔猪免疫能力，维持肠道健康，提高抗氧化性能，促进仔猪健康生长，具有很好的应用前景。

3.2 在家禽生产中的应用

在家禽产业中，高密度饲养模式往往会导致卫生条件较差以及家禽的发育迟缓，为了提高生产效率，抗生素被广泛用于促进家禽的生长和保持健康，而这导致了抗生素和抗微生物物质的滥用。姜黄素等植物源化合物的使用可以减少家禽行业对抗生素的依赖并提高家禽行业的生产水平，其可以提高家禽抗病能力，提高家禽生产性能，提高肉产品品质。

坏死性肠炎是家禽行业最重要的传染病之一，主要引起禽类肠黏膜坏死，其在家禽行业造成了巨大的经济损失。Lee 等[38]研究表明，在商品肉鸡的日粮中添加姜黄油和辣椒油可以提高肉鸡的体重，下调肠道中炎性细胞因子IL-8、IL-17、IL-17F的mRNA水平和降低产气荚膜梭菌毒素的血清含量，缓解肠道损伤。该结果表明在肉鸡日粮中添加姜黄素可以提高肉鸡对坏死性肠炎的抵抗能力。Hussein等[39]的研究表明，肉鸡日粮中7 g/kg 的姜黄粉添加量明显提高了肉鸡的体重、采食量和饲料转化率，肝脏和前胃的性能指标及相对生长速度也有很大改善。

在影响家禽生产的环境因素中，热应激是养殖过程中的主要挑战。Liu 等[40]研究结果表明，热应激条件下在海兰褐母鸡的日粮中添加150 mg/kg的姜黄素可以显著提高产蛋量、蛋壳厚度、蛋壳强度和蛋白高度。Nawab 等[41]研究表明，姜黄素明显改善了热应激条件下姜黄素处理组的肝脏重量、白细胞值和免疫球蛋白水平，降低了炎症细胞因子含量和肝酶活性，增强了蛋鸡在高温气候条件下的免疫力。

此外，姜黄素在鹌鹑饲养中也显示出积极的作用[42]，在日本鹌鹑的饲料中添加姜黄素可以提高蛋品质，包括较高含量的卵黄蛋白、高密度脂蛋白、维生素A、维生素B12和卵清蛋白，并可以降低蛋的低密度脂蛋白和总脂肪含量，此外，还可以提高母体的胴体含量和抗氧化水平。因此，姜黄素可以提高家禽的免疫能力，增强其对疾病的抵抗能力，缓解热应激，提高生产水平。

3.3 在反刍动物中的应用

目前，姜黄素在反刍动物中的应用相对较少，其在羊的生产应用中可以提高羊的抗氧化能力和生产水平。Jaguezeski 等[43]在泌乳母绵羊的饮食中添加姜黄素后，发现试验组母羊血液中活性氧水平降低，超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性显著升高，其产奶量明显增加，乳汁中体细胞数和蛋白质氧化显著减少，表明在日粮中添加姜黄素可以提高绵羊的生产性能和羊奶质量。Jiang 等[44]研究了姜黄素在夏季对湖羊生长的影响，结果表明补充姜黄素的试验组湖羊血清游离脂肪酸、GSH-Px 以及IgA 和IgM 的含量显著提高，且睾丸器官指数、血清睾酮水平以及睾丸的类固醇激素合成急性调控蛋白的mRNA表达量增加，有效促进了睾丸的发育。

3.4 在其他动物中的应用

Cervantes-Valencia 等[45]首次报道了姜黄素作为天然抗球虫替代品在成年兔中的应用，结果表明姜黄素水提物对艾美尔球虫卵囊的排泄具有积极作用。姜黄素在提高水产动物的生长性能方面也具有一定的作用，例如在鲤鱼、罗非鱼等常见鱼类的养殖过程中添加姜黄素除了可以促进生长，提高饲料利用率外，还可以改善鱼类的抗氧化状态，提高鱼类的免疫能力，增强对沙门氏菌等病原菌的抵抗能力[35]。

4 姜黄素的应用限制和改善方法

根据生物制药分类系统（biopharmaceutics classi⁃fication system，BCS），姜黄素在水中和胃肠液中的溶解性较差，对肠道黏膜的渗透性有限，因而可被归类为低溶解性和低渗透性的第四类药物。除此之外，由于姜黄素在人和动物体内肠-肝代谢强烈，它可以快速地被系统清除。这些特点导致了口服姜黄素生物利用度不高。

目前研究人员付出了大量精力来寻找克服口服姜黄素生物利用度低下的方法，并且已经开发了大量新型制剂[46]。首先是利用一些植物提取物类型的佐剂和姜黄素一起给药（如胡椒碱和白藜芦醇等物质）。姜黄素在与这些天然化合物一起给药时，在细胞中的渗透性增加，进而促进了其在肠道内的吸收，而且其在血浆中的水平也更加稳定。将姜黄素制成纳米颗粒药物是另一种提高其溶解度的方法，纳米药物受益于增加的溶解速率和更高的饱和溶解度，可以实现更高的生物利用度。脂质体是一种包含磷脂双分子层结构的药物递送系统，利用脂质体作为姜黄素的药物载体可以有效增加姜黄素的细胞摄取率。胶束是表面活性剂形成的球形聚集体，由亲水性头基形成的外壳和疏水性尾基形成的内核组成，其可以用囊泡来装载和输送水溶性差的药物，许多不同的姜黄素胶束体系都可以改善姜黄素的稳定性和溶解性，提高其口服生物利用度。利用微生物转化技术增强姜黄素的生理活性和水溶性也是一种极具前景的方式。通过以上方式有望提高姜黄素在动物体内的生物利用度。

5 展望

姜黄素作为一种天然绿色的多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、抑菌等多种重要的生理活性，在动物健康养殖方面具有广阔的应用前景。但是，由于姜黄素具有水溶性差、吸收率低、代谢快等特点，口服姜黄素的生物利用度比较低，目前其在畜禽生产中还未实现大范围的运用，仍需要更多的动物试验和相关产品来完善改进姜黄素在动物生产中的应用，为其在畜禽生产的应用提供技术参考。