吸入一氧化氮气体对外科手术后肾功能损伤和出血影响的meta分析

钱德伟，周 任，关礼春，张 航，虞 敏

1.上海交通大学附属第一人民医院心脏及大血管外科，上海 200080；2.南京医科大学附属南京医院/南京市第一医院心胸血管外科，南京 210006

吸入一氧化氮（nitric oxide，NO）可用于治疗急性呼吸窘迫综合征 （adult respiratory distress syndrome，ARDS）、新生儿呼吸衰竭、急性肺动脉高压、肺移植术后移植物损伤等，有改善氧合能力、降低肺动脉压、减轻缺血再灌注损伤等治疗效果［1-2］。但有研究显示吸入NO 治疗ARDS 可能增加肾损伤［3］，而且由于NO有抗血小板聚集的作用，可能增加出血的风险［2，4］。2018 年西京医院雷翀等［5］的研究表明NO通过将血浆氧合血红蛋白氧化成高铁血红蛋白来减轻体外循环后短期和中期肾功能损伤。这些争议值得继续探讨。外科手术原本就具有较高的肾损伤和出血风险，更需要明确应用NO的利弊。本中心在过去10年中尝试应用吸入NO 治疗心脏手术后的低氧性呼吸衰竭［6］，通过回顾性分析发现吸入NO 治疗具有缩短呼吸机使用时间和ICU停留时间的作用，急性肾损伤有减少趋势，不增加术后引流量［7］。为进一步开展吸入NO 的临床研究（注册号ChiCTR2000035617），明确可能的风险，我们通过meta分析收集在外科进行的随机临床对照研究，评估外科手术中吸入NO治疗对肾损伤和术后出血的影响，以期为临床应用提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

2 位评价员独立检索中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、万方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library数据库。检索时限：建库至2021年3月26 日。中文以“外科手术”“一氧化氮”为关键词检索相关文献。英文以“nitric oxide”“surgical procedures， operative”“cardiac surgical procedures”“cardiac surgery”“transplantation”为主题词及自由词检索相关文献。以上检索词分别以“or”或“and”进行连接，手工检索纳入文献的参考文献作为以上检索策略的补充。核查纳入研究的原始数据，缺失或不详细的资料通过电子邮件联系通信作者加以完善。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①研究类型。公开发表的研究、会议文献、学位论文、灰色文献，发表语言限于中、英文。②研究对象。外科手术患者。③干预措施。试验组吸入NO，对照组吸入氧气或安慰剂。④结局指标。结局指标包括肾损伤发生率和出血发生率。肾损伤定义见表1，出血定义为二次手术干预止血。

排除标准：①不能获取全文的文献。②个案报道、综述或系统综述、动物实验和会议记录。③仅探讨单一治疗方式、研究数据不完整、无法利用的文献。

1.3 数据提取

由2 名评价员采用统一标准独立完成纳入研究中的资料提取，提取完成后2 人将结果进行比对，如出现分歧或疏漏，通过讨论或咨询第三方协助解决。提取的数据包括：第一作者，发表的时间，研究的对象，干预组治疗方案，对照组治疗方案，主要结局指标。

1.4 文献质量评价

纳入随机对照研究文献质量采用Cochrane提供的ROBII标准进行评价。此过程由2位评价员各自独立进行，分别记录研究的一般特征及结局指标，对各自的文献仔细交叉核对，意见出现分歧通过讨论或咨询第3位研究者协助解决。

1.5 统计学方法

应用RevMan 5.3软件进行meta分析。定性资料应用相对危险度（relative risk，RR）及其95%CI作为评价结果的指标。根据最新发布的PRISMA 2020［8］及张天嵩教授的研究［9］选用随机效应模型进行效应量合成和结果分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。采用2种方法进行敏感性分析，以确定效应量的稳定性。首先，采用Peto法，因为在试验中稀疏数据和样本量不平衡的情况下，Peto法偏向性最小［10］。其次，为了减少基于结果度量的研究对于meta分析结果的影响，排除了在专门研究肾损伤的2项研究，并重复了评估。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出9 007篇文献，剔除在各个数据库重复发表的文献后获得8 251 篇；通过对文献题名和摘要的阅读，剔除无关研究后获得文献26篇；根据文献的纳入与排除标准阅读全文复筛，其中5篇文献为个案报道，2篇文献为综述，5篇文献为动物实验，7篇文献无法取得完整数据；最终共7篇文献用于本meta 分析，共计外科患者689例，其中接受NO治疗337例，对照组352例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of studies screening

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

本研究共纳入7 篇［5，11-16］原始文献，均为随机对照研究。纳入文献的基本特征见表1。采用Cochrane提供的ROBII标准对文献质量进行评价。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后肾损伤发生率 共有7 项［5，11-16］研究对外科术后应用NO后肾损伤发生率进行了分析，故采用随机效应模型进行效应量合并及结果分析。结果如图2所示，与对照组相比，NO组的术后肾损伤发生率较低，差异有统计学意义（RR=0.75，95%CI0.61～0.92，P=0.005）。

图2 外科术后肾损伤发生率的森林图（随机效应模型）Fig 2 Forest plot of the incidence of postoperative renal injury(Random effect model)

采用Peto 法的敏感性分析结果如图3 所示，结果提示合并效应值后结果较为稳健（OR=0.57，95%CI0.39～0.82，P=0.003）。剔除专门研究肾损伤的2 篇文献［5，16］后，对其余5 篇文献进行分析。结果如图4 所示，与对照组相比，NO 组的肾损伤发生率未显著降低，差异无统计学意义（RR=0.81，95%CI0.43～1.56，P=0.540）。

图3 外科术后肾损伤发生率的森林图（Peto模型）Fig 3 Forest plot of the incidence of postoperative renal injury(Peto analysis method)

图4 外科术后肾损伤发生率的森林图（剔除文献后）Fig 4 Forest plot of the incidence of postoperative renal injury(after excluding the literatures)

2.3.2 外科术后出血发生率 共有4 项［5，11-12，16］研究对应用NO 后出血发生率进行了分析，采用随机效应模型进行效应量合并及结果分析。结果表明（图5），NO 组的出血发生率与对照组相比，差异无统计学意义（RR=0.79，95%CI0.22～2.83，P=0.710）。

图5 外科术后出血发生率的森林图Fig 5 Forest plot of the incidence of postoperative hemorrhage

3 讨论

本次meta分析共纳入7项随机对照临床试验，共计外科手术患者689 例，其中NO 治疗组337 例，对照组352例。采用随机效应模型进行效应量合成和结果分析，发现接受NO 气体治疗的患者肾功能损伤的发生率明显降低（RR=0.75，95%CI0.61～0.92，P=0.005），且出血风险较对照组无显著增加（RR=0.79，95%CI0.22～2.83，P=0.710）。然而剔除专门研究肾损伤的2 篇文献［5，16］后，NO 组的肾损伤发生率未显著降低（RR=0.81，95%CI0.43～1.56，P=0.540），可能与这2 篇文献提供的样本量较大，在本研究中权重较大有关。这些结果说明在外科围术期使用NO 是安全有效的。

自1987年NO作为一种内源性血管扩张剂被首次报道［17］之后，吸入NO 被广泛应用于治疗肺动脉高压和各种肺部疾病［2，18］。在吸入NO 的应用过程中，对于肾功能及出血的影响一直有争议［19-20］。近些年，随着高难度心脏手术数量的增加，肾损伤的发生率一直是研究热点。一项meta分析［21］显示，心脏手术相关肾损伤的发生率在26%～28.5%之间。肾损伤严重影响患者生活质量和手术预后，是心脏手术患者中远期死亡的独立危险因素［22］。然而，由于肾功能的发病机制复杂，目前没有任何一种治疗措施能够有效逆转肾损伤的进展或预防其发生。本研究发现，NO 在外科围手术期中可能具有保护肾脏作用，为该疾病的防治提供了一种有前景的管理策略。

外科手术中肾功能损伤的发病机制是多因素的，如肾脏低灌注、药物肾毒性、全身炎症反应等。多项研究表明体外循环、术中吸引器、血液回收和输血会造成红细胞破坏，溶血反应与术后损伤密切相关［23-28］。溶血引起肾功能损伤的可能机制有：①内源性NO 是一种强大的血管扩张剂，可以松弛血管平滑肌，血液和血管内皮中的NO 的最主要清除方式是与血红蛋白结合，当溶血使血液中游离血红蛋白增加，会过多消耗内皮的NO，导致血管收缩，减少脏器灌注［29］。②血红蛋白以氧合血红蛋白的形式释放到循环中，然后被肾小管过滤，并通过过氧化反应促进肾损伤［5］。而应用NO 气体能补充消耗，并与游离血红蛋白反应形成无肾毒性的高铁血红蛋白。ARDS的病理生理过程中没有溶血过程，这提示不同疾病中NO治疗对肾脏的影响有所不同。

近年来一些回顾性研究也分析了吸入NO 对肾损伤的影响。上海中山医院心外科通过历史对照分析吸入NO 对Stanford A 型主动脉夹层术后难治性低氧血症的治疗效果，数据显示术后急性肾损伤的发生率降低［30］，这一结果与本研究的结果相同［7］。RI 等［31］单中心回顾分析发现肺移植患者吸入NO 并不会导致肾损伤增加。这些研究结果与我们的meta 分析结果相符。

NO 可减少血小板聚集，因此需要在患者治疗期间严密监测其出凝血状态。在NO 治疗新生儿呼吸衰竭的研究中发现NO 不增加新生儿脑出血的发生率［32］。在本次meta 分析中，NO 的应用并不会导致外科患者出血风险的增加。

本研究存在一定的局限性：①本研究中纳入的随机对照研究数量较少，而且这些临床试验的样本量较少。②这些研究在结局指标评估标准和随访时间上有差异，我们应谨慎解释meta 分析的合并结果。

综上所述，本研究表明，NO 治疗不会增加外科手术患者的肾损伤和出血风险，对体外循环的心脏手术患者可能有保护肾脏作用。但这些结果有待更多研究的验证。