米非司酮联合地诺孕素治疗子宫内膜异位症的疗效及对血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的影响

周新欢，杨弋弋，邹科，孙君华，孙勃

（南阳市中心医院，河南 南阳 473000）

子宫内膜异位症是一种临床上常见的妇科疑难疾病，是指子宫内膜组织侵犯子宫内膜外，使得该部位形成肿块，进而引发患者痛经、不规则腹痛、月经紊乱及性交痛等诸多临床症状[1]。子宫内膜异位症发病率可达10%，且近年来该病有逐年上升的趋势[2-3]。目前学界对子宫内膜异位症的发病机制尚未明确，现主要包括子宫内膜种植学说、在位内膜学说、体腔上皮化生学说、干细胞学说和免疫学说等[4-6]。针对子宫内膜异位症的治疗方法此前多以手术治疗为主，但术后存在易复发等特点，因此目前研究有效的药物治疗，在临床上对于治疗子宫内膜异位症有着重大的意义。米非司酮自问世以来，已在治疗多种疾病中发挥作用，安全性和副作用已得到了检验[7]，此前也有研究[8]证实，米非司酮也已经广泛应用于子宫内膜异位症治疗。地诺孕素作为新一代孕激素，有研究[9]表明其作为子宫内膜异位症治疗药物，能够直接抑制子宫内膜间质细胞增殖，减轻临床疼痛症状。本研究通过采用米非司酮联合地诺孕素子宫内膜异位症，观察其临床疗效及其对血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的影响[10-11]。

1 资料与方法

1.1 临床资料2019年8月至2020年1月我院收治的子宫内膜异位症患者选取出120例作为研究对象，随机分为对照组和联合组，每组60例。对照组患者年龄22～36岁，平均年龄（29.7±3.6）岁，病程7个月至3年1个月，平均（1.7±0.6）年；联合组患者年龄21～36岁，平均（28.7±3.6）岁；病程7个月至3年，平均（1.8±0.5）年。分组受试者在年龄、病程等临床资料差异均无统计学意义（P＞0.05），分布上具有可比性，见表1。本研究通过医院伦理委员会批准，符合道德伦理要求。

表1 受试者临床一般资料（±s）

表1 受试者临床一般资料（±s）

分组 n对照组联合组t值P值60 60年龄（岁）29.7±3.6 28.7±3.6 1.621 0.108病程（年）1.7±0.6 1.8±0.5 1.083 0.281

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 （1）所有入选患者均符合子宫内膜异位症诊断标准[12]；（2）经过B超或临床病理检查；（3）已经确诊近半年未接受药物治疗；（4）对米非司酮、地诺孕素不存在禁忌症；（5）签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）免疫系统疾病和恶性肿瘤患者；（2）合并多囊卵巢综合症和其他妇科疾病的患者；（3）有药物流产史及人工流产史的患者；（4）宫内有节育器的患者；（5）3个月内服用激素药物的患者；（6）肝肾功能异常的患者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 对照组患者予以米非司酮治疗(上海新华联制药有限公司提供)，25 mg/次，1次/d，空腹口服治疗；联合组患者在对照组基础上口服地诺孕素片（德国拜耳先灵制药公司提供）10 mg/次，2次/d。受试者均在月经周期第2天起开始服药，连续治疗6个月。

1.3.2 子宫内膜异位症疗效评价 治疗后对受试者进行为期半年的随访，询问并记录受试者有无痛经、不规则腹痛、月经紊乱及性交痛等临床症状发生，并结合B超复查情况综合评价疗效。基本痊愈：显效：无上述临床症状，B超检查盆腔内无肿块；有效：有轻微上述临床症状，B超检查盆腔内无肿块；无效：有严重上述临床症状，且B超检查盆腔内有肿块。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.3.3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的检测 分别于治疗前和治疗后收集患者静脉血5 mL，离心分离出血清，并采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清TIMP-1和MMP-9及血清OPN，试剂盒均由上海酶联生物有限公司提供，严格按照说明书操作。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，方差齐的两组均值比较采用两独立样本t检验，计数资料的比较采用卡方检验分析，双连续变量相关用Pearson分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1.1 临床疗效比较 对照组与联合组患者的治疗总有效率比较差异具有统计学意义（χ2=6.522，P＜0.05），联合组总有效率高于对照组总有效率，复发率低于对照组。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.1.2 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比较 治疗前对照组与联合组患者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清OPN、TIMP-1和MMP-9均低于治疗前 水 平 （t对照组=5.932，5.740，12.032；t联合组=9.846，9.730，22.797；均P＜0.05），且联合组治疗后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平均低于对照组治疗后水平（t=4.208，5.402，12.422；P＜0.05）。见表3。

表3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比较（±s）

表3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9的比较（±s）

注：与治疗前相比，*P＜0.05。

分组n O P N(ng/mL)治疗前治疗后T I M P-1(pg/mL)治疗前 治疗后MM P-9(pg/mL)治疗前 治疗后对照组联合组t P 60 60 21.20±5.70 20.79±5.40 0.405 0.687 14.80±5.30*10.80±5.11*4.208 0.000 203.49±26.64 198.80±26.69 0.963 0.337 175.39±24.22*151.29±24.64*5.402 0.000 301.29±34.01 289.70±36.52 1.799 0.075 229.80±31.19*156.00±33.84*12.422 0.000

2.1.3 血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平与临床疗效相关性分析 分别以血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平为因变量，Spearman相关性分析结果提示，血清OPN、TIMP-1和MMP-9与临床疗效呈正相关（r=0.489,0.538，0.222；均P＜0.05）。见表4。

表4

3 讨论

子宫内膜异位症是雌激素依赖性慢性疾病，多发生于育龄女性群中，病变的部位通常在盆腔、隔膜和肠等多种不同部位，不同患者临床的症状也有所不同，包括痛经、周期性直肠刺激、性交痛和月经不调等症状，同时子宫内膜异位症还能致使女性不孕，据统计有50%的患者在伴随盆腔疼痛的同时，合并有不孕不育症状[13]，这严重影响患者身心健康和生活品质，给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。尽管近年来医疗技术得到了一定程度的提高，但是医务工作者仍然面临着子宫内膜异位症的临床治疗难题。

OPN能够改变细胞骨架，促进细胞游走，有研究[1]表明，子宫内膜异位症患者的OPN存在过表达现象，血清中的OPN可以作为子宫内膜异位症诊断和疗效的生物标志物。MMP作为依赖Ca2+、Zn2+等金属离子的一类蛋白家族，可降解除多糖外细胞外的所有基质。MMP-9作为家族一员，同样能够降解细胞外基质及基底膜，可以增强子宫内膜组织细胞间粘附，促进子宫内膜组织异位种植生长[14]。TIMP是MMP的的特异性抑制剂，而其中对于MMP-9，TIMP-1是活性最强的抑制剂，在人体正常情况下二者水平大致为1:1，保持组织细胞修复和破坏的一定平衡，动态维持机体的稳定，但子宫内膜异位症会引起二者异常的升高，进而导致比例的失调[15]。由此可见，OPN、TIMP—l及MMP-9均在子宫内膜异位症发展过程中扮演着不可或缺的角色。

米非司酮作为孕酮受体拮抗剂，可以通过与孕酮受体结合，阻止内膜组织的发育，使得异位部位的子宫内膜萎缩，从而起到治疗子宫内膜异位症的作用。地诺孕素作为一种选择性黄体激素类药物，可以与孕酮衍生物特异性结合，进而达到稳定子宫内膜组织的作用。有研究[16-17]表明，二者均在治疗子宫内膜异位症上有一定的效果。在本次研究中，对照组单独采用米非司酮治疗，联合组则在对照组基础上服用地诺孕素。在经6个月的治疗后，联合组总有效率高于对照组总有效率，复发率低于对照组，通过对两组受试者血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平的检测，得到以下结果，治疗后两组血清OPN、TIMP-1和MMP-9均低于治疗前水平，且联合组治疗后血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平均低于对照组治疗后水平。这一结果提示，较单独使用米非司酮来说，米非司酮联合地诺孕素治疗子宫内膜异位症疗效好，联合用药组的血清OPN、TIMP-1和MMP-9也较低，TIMP-1与MMP-9的比例更趋近正常水平。通过对血清OPN、TIMP-1和MMP-9水平与临床疗效相关性分析，得到血清OPN、TIMP-1和MMP-9与临床疗效呈正相关这一结果。这一结果与此前诸多研究结果吻合[18-20]，证实了血清OPN、TIMP-1和MMP-9与子宫内膜异位症的关系[21-22]。

综上所述，与单纯的米非司酮治疗相比较，米非司酮联合地诺孕素治疗子宫内膜异位症能够调节OPN、TIMP-1和MMP-9的失衡[23]，在提高疗效的同时减少复发率，这为临床治疗子宫内膜异位症提供参考。