TACE联合低剂量阿帕替尼治疗中晚期肝癌的疗效及生存预后分析

顾 杰， 许 晨， 周卫忠， 刘 圣， 施海彬

肝细胞癌（HCC）发病率及病死率均较高，且一般患者无明显前驱症状，当疾病诊断时，大多数患者已进入中晚期［1］。根据经典的巴塞罗那分期，TACE是中期（B期）患者的首选治疗方案，而晚期（C期）建议选择口服索拉菲尼或仑伐替尼作为一线治疗方案［2］。然而，TACE治疗后，肿瘤因血供阻断，造成缺血、缺氧状态，可导致病灶缩小，短期疗效尚可，远期疗效欠佳，因为缺血缺氧诱导血管内皮生长因子（VEGF）的过度表达，最终导致肿瘤新生血管生成，导致肿瘤复发或转移［3-4］。因此，TACE联合抗血管生成药物是中晚期HCC更好的治疗方案［5-6］。阿帕替尼是一种新型小分子靶向抗血管生成药物，秦叔逵等［7］的Ⅱ期临床研究也明确了单用阿帕替尼在中晚期HCC的临床价值。如今，有研究采用TACE联合阿帕替尼治疗中晚期HCC，且取得了不错的疗效，但大多数研究注重临床疗效和安全性，关于TACE联合低剂量阿帕替尼治疗中晚期HCC的预后分析的研究尚缺乏［8-10］。本研究回顾性分析TACE联合低剂量阿帕替尼治疗中晚期HCC患者的临床疗效和影响预后的相关因素，为日后的临床治疗决策和预后提供参考。'

1 材料与方法

1.1 资料来源

收集2016年6月至2019年6月我科接受TACE联合阿帕替尼治疗的61例中晚期肝癌患者临床资料。患者入组标准为：①影像或病理证实为肝细胞癌；②失去或拒绝外科切除；③巴塞罗那B或C期，ECOG≤2分；④术前肝功能评分A或B级；⑤仅接受TACE联合阿帕替尼；⑥服用阿帕替尼≥4周。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②联合其他局部治疗，如消融、碘粒子和放疗等和其他系统治疗，如索拉菲尼、仑伐替尼等；③失访或缺乏影像学及血液指标；④停用阿帕替尼＞4周。

1.2 方法

1.2.1 TACE 常规消毒铺巾，局部麻醉后，采用改良的Seldinger法经股动脉穿刺插管，经股动脉穿刺置入5 F鞘（泰尔茂，日本），置入5 F的RH导管（泰尔茂，日本），进入肠系膜上动脉及腹腔行DSA造影。明确肿瘤供血动脉后，用2.7 F微导管（泰尔茂，日本）超选进入肿瘤供血动脉，并经造影证实。然后根据术前评估的肝功能状态和术中肿瘤情况，先于肝固有动脉缓慢灌注适量雷替曲塞和洛铂（剂量根据体表面积计算），再注入适量碘化油与上述化疗药混悬乳液进行栓塞，最后明胶海绵或颗粒加强栓塞至造影明确肿瘤供血基本阻断，最后拔除导管及鞘管，加压包扎止血，下肢伸直制动。

1.2.2 阿帕替尼 在行TACE治疗后1周内患者口服低剂量阿帕替尼，首次剂量250 mg/d，4周为一个疗程，如不能耐受药物不良反应，根据患者自身状况决定是否减量为125 mg/d，恢复后继续原剂量给药，直至肿瘤进展或死亡。

1.2.3 随访或观察指标 治疗后每6～12周复查上腹部CT或MR平扫加增强、血常规、尿常规及肿瘤指标等，当复查发现肿瘤仍有活性时，需再次TACE巩固；当证实肿瘤无活性时，继续随访观察，间隔8～12周。利用改良的实体瘤评判标准［11］（mRECIST）评估治疗后的肿瘤反应，同时，阿帕替尼相关不良反应按美国癌症研究所事件通用术语标准4.03进行判定。总生存期（OS）定义为从患者入组开始，直至死亡或随访截止日期；无疾病进展生存期（PFS）定义为患者入组到疾病进展，直至死亡或随访截至2020年9月1日。

1.3 统计学分析

计量资料用均数±标准差描述，计数资料以例数描述。使用SPSS25.0分析软件，Kaplan-Meier法进行全组生存分析。使用Kaplan-Meier中的log-rank检验或Cox进行单因素分析，将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料

61例中晚期肝癌患者中，男48例，女13例，年龄为（56.7±11.6）岁。BCLC B期22例，C期39例。病灶最大直径为（9.2±4.0）cm，直径＞10 cm者28例（46%）。患者接受TACE的次数为（4.6±3.3）次（1～15次）。患者服用阿帕替尼的平均时间为5.9个月，基线资料见表1。

表1 基线资料

2.2 患者生存分析

随访截止时间为2020年9月1日，61例中死亡49例，其余12例仍生存。全组患者OS为3.0～53.8个月，中位OS为17.3个月，PFS为1.1～42.3个月，中位PFS为10.3个月。患者1、2和3年累积生存率分别为64%、33%和16%。

2.3 影响OS的单因素分析

结果显示共有15个因素与OS相关，分别为：抗病毒治疗、ECOG评分、病灶个数、病灶大小、肝外转移、大血管侵犯、BCLC分期、CP分级、AFP水平、阿帕替尼疗程、阿帕替尼相关不良反应、阿帕替尼相关高血压、阿帕替尼相关手足综合征、TACE次数、AST。见表2。

表2 单因素K-M生存或COX风险回归模型分析

2.4 影响OS的多因素分析

将上述P＜0.05的15个因素纳入多因素Cox生存风险回归模型分析，结果显示OS的独立影响因素分别为ECOG评分、肝外转移、TACE次数、阿帕替尼相关高血压、阿帕替尼相关手足综合征及阿帕替尼疗程等，见表3。根据Kaplan-Meier生存分析结果显示，ECOG评分0分患者明显优于1～2分的患者的中位OS（25.7个月比8.8个月，P＜0.01）；病灶＜10 cm的患者优于病灶≥10 cm患者的OS（25.6个月比9.9个月）；无肝外转移的患者优于存在肝外转移的mOS（22.9个月比12.4个月，P=0.016）；存在阿帕替尼相关性高血压患者明显优于无高血压的mOS（25.7个月比9.9个月，P=0.01）；发生阿帕替尼相关性手足综合征的患者明显优于没有该反应的中位OS（25.7个月比9.9个月，P=0.001）；BCLC B期患者优于C期患者的OS（42.7个月比11.9个月）；另外联合服用阿帕替尼不同疗程患者中位OS随时间长短成正相关（9.8个月比19.1个月比36.9个月，P＜0.01）。

表3 多因素Cox比例风险回归模型

3 讨论

依据HCC BCLC临床分期，B期或C期患者的治疗方式有限，TACE联合分子靶向药已成为主要的治疗模式［12］。本研究中所有患者采用TACE联合低剂量阿帕替尼作为初始治疗方案，总体mOS为17.3个月，mPFS为10.3个月，所有患者1、2和3年累积生存率分别为64%、33%及16%。近年来，阿帕替尼在HCC中的抗肿瘤活性得到证实，单药或TACE联合阿帕替尼均可改善患者的预后［7-9］。Chen等［13］认为，TACE联合阿帕替尼治疗相比较于TACE，能够显著延长BCLC C期患者的mOS：（13.0个月比9.9个月，P=0.041）。与本研究中BCLCC期的中位OS（11.9个月）基本一致，少许差异可能是本研究中阿帕替尼的剂量低于上述的研究。Lu等［14］评估了TACE联合阿帕替尼治疗不可切除的肝癌的疗效，认为联合治疗可显著延长中晚期肝癌患者的中位PFS（12.5个月比6个月），联合组的mPFS与本研究的10.3个月类似。既往研究提示，大剂量（850 mg或750 mg）阿帕替尼患者出现3级以上不良反应概率较大，分别为67.1%和72.1%［7］。为了降低患者的不良反应，本研究中患者采用低剂量阿帕替尼（250 mg），结果显示联合治疗仍明显改善患者的预后。

本研究多因素分析结果显示ECOG评分、肝外转移、TACE次数、阿帕替尼相关高血压、阿帕替尼相关手足综合征及阿帕替尼疗程是患者OS的影响因素。ECOG评分0分的患者明显优于1～2分的患者的mOS，评分越高说明患者的体能状况越差，一般ECOG评分＞2分患者不建议服用分子靶向药，这些患者不能耐受药物引起不良反应，所以评分越低的患者越能从TACE联合阿帕替尼治疗中获益，本研究结果与王卫东等研究一致［15］。Liu等［16］研究认为影响肝癌OS的独立因素有病灶大小和有无大血管侵犯，TACE联合阿帕替尼组的mOS长于单独TACE的mOS（210 d比167 d），虽然本研究病灶大小不是独立因素，但P值趋近小于0.05。本研究中病灶直径＞10 cm的患者占了近半数，以往研究认为病灶越大，发生大血管侵犯和远处转移的概率增加，而反复TACE使患者发生肝衰竭等风险增加，所以大肝癌患者预后不佳。TACE次数是肝癌患者预后的保护性因素，病灶越大，接受TACE的次数相对减少。本研究中大血管侵犯并不是影响OS的独立危险因素，潜在原因可能是样本量较小。

Sohn等［17］研究认为索拉菲尼可使肝外转移的HCC获益，mOS延长至9.6个月，本研究中，存在肝外转移患者的mOS为12.4个月，而无肝外转移患者的mOS为22.9个月，说明TACE联合阿帕替尼治疗不仅能使远处转移HCC患者获益，而且疗效优于单药治疗。Zheng等［18］研究认为BCLC分期是影响OS的独立因素，TACE和索拉非尼使BCLC B期HCC患者的mOS显著高于C期患者（26.1个月比9.7个月），本研究结果显示BCLC分期并不是独立影响因素，即使BCLC B期患者的mOS同样长于C期（42.7个月比11.9个月），可能原因是病例数、分期占比或者研究方法不同。与以往研究不同的是，本研究把靶向药相关的不良反应作为判断预后的因素，发现阿帕替尼相关性高血压和手足综合征均可预测患者的生存情况，与近期研究的结果类似［19-20］。以往研究认为，因严重药物性反应停药或减量的发生率很高，使患者长期疗效欠佳，所以本研究采用低剂量阿帕替尼联合TACE，结果发现持续联合服用阿帕替尼可明显改善中晚期HCC患者预后，与王卫东等［15］结果相似。

本研究亦有不足之处。首先，是单中心回顾性研究，其次，样本量偏少，本量，再者，只纳入TACE和阿帕替尼治疗，未纳入其他局部治疗和免疫治疗的患者。

综上所述，TACE联合低剂量阿帕替尼的治疗效果良好。独立影响OS的危险因素包括肝外转移和ECOG评分1～2分。TACE次数和阿帕替尼疗程对患者的预后起到保护性作用。阿帕替尼相关性高血压和手足综合征可独立预测预后。