加味黄芪参麦汤对气阴两虚型急性肾功能损伤患者肾功能及炎症反应和氧化应激的影响①

杨文珍 张丽 於建根 李琳

（杭州市萧山区第一人民医院，杭州 311200）

急性肾功能损伤是临床常见的泌尿系统疾病，以短期内肾功能损伤快速升高为特点，表现为肌酐、尿素氮进行性升高，24 h尿量减少［1］。急性肾功能损伤若得不到及时控制可导致体内代谢毒物潴留，严重可危及生命。急性肾功能损伤病因复杂，严重感染、药物中毒是临床上引起急性肾功能损伤的主要原因［2］。急性肾功能不全患者体内存在炎症反应，并且伴有氧化应激失衡，表现为IL-18水平升高，因此减轻炎症反应具有重要意义［3］。目前，抗感染、血液净化及血管活性药物等对急性肾功能损伤具有治疗效果，但临床仍缺乏治疗急性肾功能损伤的特效药物［4］。中医认为本病病位在肾，病邪侵犯肾脏而发病，随着病情发展可形成气阴两虚证［5］。加味黄芪参麦汤具有益气养阴、益肾功效，是本院治疗急性肾功能损伤患者（气阴两虚型）的常用方，且治疗效果显著，本研究将对其作用机制进行探讨。

1 资料与方法

1.1 资料本研究纳入2018年5月至2021年4月因急性肾功能损伤患者（气阴两虚型）于杭州市萧山区第一人民医院就诊患者，共126例，随机数据表法分两组，对照组63例，男34例，女29例；年龄27~69岁，平均（42.09±5.83）岁；体质量53~86 kg，平均（68.16±4.73）kg；病程6~42 h，平均（19.85±3.76）h；发病原因：重症感染23例，药物中毒26例，失血10例，其他4例。观察组63例，男35例，女28例；年龄28~70岁，平均（41.63±5.47）岁；体质量51~90 kg，平均（67.46±4.49）kg；病程5~43 h，平均（20.14±3.61）h。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准［6］①患者尿量减少、水肿、恶心呕吐、可伴有血尿；②血肌酐显著升高，48 h内提高数值超过25 μmol/L，尿量少于0.5 ml/（kg·h）。气阴两虚型［7］：患者主要症状水肿、尿少；次要症状五心烦热、乏力，舌红、舌体瘦小、苔少，脉细数。

1.2.2 纳入标准①患者急性肾功能损伤诊断标准，均已确诊；②所有患者均签署受试知情同意书；③所有患者于我院住院治疗；④中医证型气阴两虚型；⑤4周内未参与其他研究者。

1.2.3 排除标准①已发展为肾功能衰竭者；②受试药物过敏者；③肝功能异常，TBIL、ALT>2倍正常上限；④治疗依从性差者；⑤妊娠期不便纳入者；⑥多脏器功能衰竭者。

1.2.4 治疗方法对照组：所有患者采用单纯西医治疗，入院后根据患者病情对贫血、感染、电解质紊乱、酸、碱中毒等进行治疗并给予利尿、血管活性药物，常规采用高蛋白、低脂、低盐饮食。符合血液净化指征时予常规血液透析治疗。观察组：在对照组基础上联合益肾固精抗炎方口服，此方由生黄芪30 g、枸杞子20 g、麦冬15 g、党参15 g、山药15 g、熟地黄10 g、五味子10 g、山茱萸10 g、白术10 g、丹参10 g、炙甘草3 g组成。水肿者加玉米须10 g、猪苓15 g；乏力明显者去党参，改用人参10 g；食欲降低者加砂仁6 g；盗汗者加五味子10 g。上述药物由中药房提供中药，标准煎煮法煎煮，取汁300 ml，每日口服1剂，两组患者均治疗1周。

1.2.5 观察指标比较2组治疗前后血清IL-18、Cys-C、MDA、SOD改善情况，IL-18、Cys-C采用ELISA法测定（IL-18 ELISA试剂盒购自上海联硕生物科技有限公司，货号E03873；Cys ELISA试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，货号KB16822）。比较2组治疗前后BUN、Scr、24 h尿量、尿IGFBP7改善情况，尿IGFBP7采 用ELISA法 测 定，BUN、Scr采 用AU5800型全自动生化分析仪测定。24 h尿量测定时指导患者提前购买尿壶，计算当天清晨8时至次日8时的尿量；比较2组治疗前后中医总症状积分及QOL评分［6］改善情况，QOL评分包括社会障碍、心理影响、行为限制3个方面，总分100分，分值越低提示生活质量越差。症状积分［7］：①水肿：2分（肢体水肿，局限于踝关节以下）；4分（肢体水肿，部位累及超过踝关节，但未超过膝关节）；6分（水肿面积大，已超过膝关节）。②尿少：2分（每日尿路大于800 ml）；4分（每日尿路400~800 ml）；6分（每日尿量不足400 ml）。③五心烦热：1分（患者五心烦热，可自行缓解）；2分（五心烦热明显，反复发作，伴有盗汗，日常生活受影响，但可勉强维持生活）；3分（五心烦热持续存在）。④乏力：1分（患者稍感乏力，经休息后自行缓解）；2分（乏力反复发作，经充足睡眠后乏力暂时缓解）；3分（乏力明显且持续存在）。

1.2.6 临床疗效［7］治愈：治疗后症状消失，血肌酐正常，中医总症状积分减少>95.00%；显效：治疗后症状明显改善，血肌酐正常，中医总症状积分减少70.00%~95.00%；有效：治疗后症状较前缓解，血肌酐正常较前降低，降幅大于50%，中医总症状积分减少30.00%~69.00%；无效：症状体征未改善。

1.3 统计学分析研究结束后收集所有实验数据并统一用SPSS22.0统计分析，计量资料采用t检验，经分析均符合正态分布，数值以±s表示。总有效率应用卡方检验，P<0.05为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清IL-18、Cys-C比较如表1所示，基础资料比较显示，治疗前两组患者所测得的IL-18、Cys-C差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后与治疗前数值相比，两组血清IL-18、Cys-C降低。两组治疗后数据比较，观察组IL-18、Cys-C更低（P<0.05）。

表1 两组血清IL-18、Cys-C比较（±s，n=63）Tab.1 Comparison of serum IL-18 and Cys-C between two groups（±s，n=63）

表1 两组血清IL-18、Cys-C比较（±s，n=63）Tab.1 Comparison of serum IL-18 and Cys-C between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P IL-18/（pg·ml-1）Before treatment 162.27±19.05 161.69±20.38 0.413 0.392 After treatment 135.19±15.041）97.05±8.831）11.061 0.000 Cys-C/（mg·L-1）Before treatment 11.05±2.61 11.63±2.49 0.617 0.387 After treatment 8.93±1.851）6.05±1.071）9.062 0.000

2.2 两组血清MDA、SOD比较如表2所示，基础资料比较显示，治疗前两组患者所测得的MDA、SOD差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后与治疗前数值相比，两组血清MDA降低，SOD升高。两组治疗后数据比较，观察组MDA更低，SOD更高（P<0.05）。

表2 两组血清MDA、SOD比较（±s，n=63）Tab.2 Comparison of serum MDA and SOD between two groups（±s，n=63）

表2 两组血清MDA、SOD比较（±s，n=63）Tab.2 Comparison of serum MDA and SOD between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P MDA/（nmol·ml-1）Before treatment 6.27±1.40 6.14±1.53 0.513 0.492 After treatment 4.45±0.891）2.83±0.461）9.162 0.000 SOD/（U·ml-1）Before treatment 75.03±8.52 74.19±8.70 0.394 0.612 After treatment 93.26±9.451）116.94±13.281）12.163 0.000 Urine IGFBP7/（ng·ml-1）Before treatment 21.09±3.18 20.38±3.26 0.635 0.369 After treatment 15.49±2.571）10.37±2.161）10.614 0.000

2.3 两组Scr、BUN、24 h尿量比较如表3所示，基础资料比较显示，治疗前两组患者所测得的Scr、BUN、24 h尿量差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后与治疗前数值相比，两组血清Scr、BUN降低，24 h尿量增多。两组治疗后数据比较，观察组血清Scr、BUN更低，24 h尿量更高（P<0.05）。

表3 两组Scr、BUN、24 h尿量比较（±s，n=63）Tab.3 Comparison of Scr，BUN and 24 h urine volume between two groups（±s，n=63）

表3 两组Scr、BUN、24 h尿量比较（±s，n=63）Tab.3 Comparison of Scr，BUN and 24 h urine volume between two groups（±s，n=63）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P Scr/（μmol·L-1）Before treatment 294.16±38.94 295.18±39.62 0.539 0.467 After treatment 243.06±27.511）147.64±24.761）13.095 0.000 BUN/（mmol·L-1）Before treatment 15.16±2.14 15.07±1.98 0.413 0.593 After treatment 11.29±2.631）8.47±1.651）9.061 0.000 Urine volume in 24 hours/ml Before treatment 304.16±19.85 306.65±20.27 0.681 0.326 After treatment 816.05±40.261）1 107.35±63.181）16.152 0.000

2.4 两组中医总症状积分、QOL评分比较如表4所示，基础资料比较显示，治疗前两组患者所测得的中医总症状积分、QOL评分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后与治疗前数值相比，两组中医总症状积分降低，QOL评分升高。两组治疗后数据比较，观察组中医总症状积分更低，QOL评分更高（P<0.05）。

表4 两组中医总症状积分、QOL评分比较（±s，n=63，分）Tab.4 Comparison of TCM total symptom score and QOL score between two groups（±s，n=63，score）

表4 两组中医总症状积分、QOL评分比较（±s，n=63，分）Tab.4 Comparison of TCM total symptom score and QOL score between two groups（±s，n=63，score）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05.

Groups Control Observation tBetween groups P TCM total symptom points Before treatment 13.95±2.86 14.27±2.65 0.539 0.467 After treatment 7.61±0.981）3.51±0.471）9.162 0.000 OL Before treatment 67.15±8.84 68.27±8.75 0.634 0.371 After treatment 75.04±9.311）86.17±8.171）11.293 0.000

2.5 两组临床疗效比较如表5所示，观察组无效2例，治愈、显效、有效分别为15、23及23例，总有效率96.83%，对照组无效13例，治愈、显效、有效分别为9、16及25例，总有效率79.37%，χ2=8.095，差异有统计学意义（P<0.05）。

表5 两组临床疗效比较［例（%），n=63］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between two groups［cases（%），n=63］

3 讨论

急性肾功能损伤可由多种因素引起，老年人是本病的好发人群，一项全球范围的急性肾损伤流行病学指出，其发病率为23.2%，急性肾损伤的发病率存在明显的地域差异，且逐年升高［8］。急性肾功能损伤患者肾小球滤过能力快速下降，代谢废物大量蓄积，严重时可引起肾功能衰竭，从而导致病死率显著升高［9］。近年来随着医疗水平提高，本病的研究不断深入，但西医治疗手段并未进行明显调整，且疗效也未取得实质性进展。

炎症因子失衡是炎症反应形成的重要机制，急性肾功能损伤患者炎症因子水平失衡，表现为血液中IL-18表达活化，使IL-18显著升高［10］。IL-18升高后可促使IL-6等促炎因子分泌及合成，促炎因子水平升高可加重肾小球灌注受损［11］。IL-18升高后可损伤血管内皮，加重免疫损伤，并可引起局部微血栓，导致肾组织细胞缺血缺氧，加重灌注不足［12］。Cys-C与炎症反应关系已得到证实，Cys-C升高后可促使IL-18活化，促使肾脏免疫复合物形成，从而加重肾损伤［13］。氧化应激失衡参与炎症反应发生，急性肾功能损伤患者体内自由基大量堆积，SOD与氧化应激反应的关系已得到证实［14］。MDA与SOD水平动态平衡是维持机体氧化应激平衡的基础，在自由基作用下脂质过氧化物可合成氧化脂质，导致脂自由基生成，从而使MDA升高，研究表明急性肾功能损伤患者MDA水平高于健康同龄人群，其数值与血肌酐水平呈正相关［15-16］。本研究结果显示，治疗后观察组血清IL-18、Cys-C、MDA低于对照组，SOD高于对照组。

肾功能指标是评估急性肾功能损伤病情严重程度的主要指标，目前应用广泛的BUN、Scr及尿量等指标在早期诊断急性肾功能损伤时存在滞后性，且敏感性不足，易受到性别、年龄等因素影响［17-18］。尿量则可受药物、容量状态而影响，因此存在局限性。IGFBP7是由内皮细胞、上皮细胞分泌的小分子量糖蛋白，在细胞增殖、凋亡、衰老中起着重要作用［19］。研究表明，肾小管上皮细胞受损后机体内IGFBP7分泌量增多，而尿IGFBP7对于肾功能损伤的评估意义较大，且应用较普遍［20］。IGFBP7可上调p53的表达，诱导肾小管上皮细胞的细胞周期G1期阻滞，有学者提出尿IGFBP7持续升高是急性肾功能损伤的保护性反应［21］。本研究结果显示，治疗后观察组BUN、Scr、尿IGFBP7低于对照组，24 h尿量则更高，肾功能恢复更显著。

急性肾功能损伤隶属于中医“肾风”“水肿”“癃闭”等疾病范畴，病位在肾，因饮食不节、外感六淫、情志失调而导致病邪积聚肾脏而发病。肾藏精，为先天之本，肾虚失于固摄，精微失于固摄，故而可出现蛋白尿。肾主开阖，在水液代谢中发挥着重要作用，肾脏功能失调则可因水液排出不利而引起水肿。中医认为病邪郁久化热，壮火食气，导致阴液亏虚，形成阴虚；阴虚日久气亦可受损，形成气阴皆虚，治疗当以益气养阴为主，脏腑应从肾入手。加味黄芪参麦汤中生黄芪补益肺脾，脾气充足则气血生化有源，熟地黄滋补肝肾、养阴填精，合用为君药；枸杞子补益肝肾、明目，加强熟地黄益肾功效；麦冬清热养阴、生津，两药合用则养阴益肾之力增；山茱萸益肾、固精缩尿，与熟地黄合用则益肾之力增；淮山药补益脾肾，与黄芪合用则健脾之力增，并可加强全方益肾之力。脾气得健则水得制约，肾气充足则开阖得当，上述药物合为臣药；党参益气健脾、养血，与淮山药合用共奏健脾益气；五味子养阴止汗、益肾固精，与麦冬、党参合用体现了生脉散之意，益气养阴基础上加强固表止汗功效，标本兼顾。五味子与山茱萸合用则固精之力增；气虚日久则血行不利，阴虚则内热，津液亏虚，亦可加重血行不畅，瘀血又可郁久化热，丹参具有凉血散瘀、消肿功效，可避免瘀血形成且避免瘀血郁久化热；白术燥湿健脾、固表，与党参均入脾胃经，促进元气修复，上述药物合为佐药；炙甘草益气健脾、调和诸药，为使药。

观察组联合加味黄芪参麦汤，治疗后观察组中医总症状积分低于对照组，QOL评分高于对照组；观察组总有效率96.83%，高于对照组。加味黄芪参麦汤机制主要包括以下方面：①加味黄芪参麦汤有助于抑制IL-18表达，减轻炎症反应；②加味黄芪参麦汤可促进MDA与SOD水平动态平衡恢复；③加味黄芪参麦汤可调节IGFBP7水平，减轻肾损伤，改善肾功能。综上所述，对于急性肾功能损伤患者（气阴两虚型）而言联合加味黄芪参麦汤治疗有重要意义，本研究将为临床医师治疗方案的选择提供依据。