HDP患者H2S、PLGF联合Lp⁃PLA2测定对子痫前期的预测价值

赵珂 朱小红 刘丹丹

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy，HDP）属于妊娠期特发疾病，以全身小血管痉挛、血管阻力增加、血管内皮细胞损伤为主要病理特征。临床上根据妊娠期高血压疾病病程以及发病特点的不同，将其分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及妊娠合并慢性高血压五大类［1］。其中妊娠期高血压、子痫前期在妊娠期高血压疾病中最为严重，子痫前期对于母婴健康影响极大。据统计，由子痫前期所引起的孕产妇死亡在所有孕产妇死亡的直接原因中居第三位［2］。因此尽早的预防、治疗对患有妊娠期高血压疾病的孕妇来说尤为重要。但临床上对子痫前期的早期诊断缺乏有效的监测指标。近年来不少研究显示，胎盘生长因子（placenta growth factor，PLGF）、脂蛋白相关磷脂酶A2（lipo⁃protein⁃associated phospholipaseA2，Lp⁃PLA2）、内源性硫化氢（endogenous hydrogen sulfide，H2S）与妊娠期高血压疾病的关系密切，但单一的检查准确性和特异性较差［3］。本文就妊娠期高血压疾病患者H2S、PLGF 联合Lp⁃PLA2 的测定对子痫前期的预测价值进行研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年9月至2020年10月郑州大学第一附属医院收治的102 例患有妊娠期高血压疾病孕妇作为研究组。平均年龄为（35.23±1.08）岁；平均孕周（30.83±2.53）周。其中妊娠期高血压77 例（未发生子痫前期，未发生组），子痫前期25 例（发生子痫前期，发生组）。纳入标准：①均符合2015年中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组制定的《妊娠期高血压疾病诊治指南》中妊娠期高血压以及子痫前期相关诊断标准［4］；②所有患者的临床资料均完整。排除标准：①存在恶性肿瘤者；②伴随严重心、肝、肾功能不全患者；③存在精神疾病无法配合本研究或依从性差者；④中途退出研究者。另选取87 例同时间段健康妊娠期孕妇作为对照组，平均年龄为（35.51±1.01）岁；平均孕周（30.29±2.48）周。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准，受试者及家属均同意参加本次研究，并签署相关协议书。

1.2 检测方法

收集所有受试者早晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min（r=8 cm，10 min）分离血清，低温保存。使用酶联免疫吸附法（enzyme⁃linked immunosorbent assay，ELISA）检测H2S、PLGF、Lp⁃PLA2，试剂盒均购自上海研域化学试剂有限公司，严格按照使用说明书进行操作检测。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。计量资料以（±s）表示，行t检验；子痫前期发生的危险因素采用多元Logistic 回归分析；H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 及三者联合检测对子痫前期的预测价值使用ROC 曲线分析，计算ROC 曲线下面积（Area Under Curve，AUC）；以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 水平比较

研究组Lp⁃PLA2 水平明显高于对照组，H2S、PLGF 水平均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of H2S，PLGF，and Lp⁃PLA2 between the two groups（±s）

表1 两组H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of H2S，PLGF，and Lp⁃PLA2 between the two groups（±s）

组别研究组对照组t 值P 值n 102 87 H2S（μmol/L）34.56±4.59 45.62±6.25 13.990<0.001 PLGF（U/mL）63.32±10.02 95.75±18.06 15.550<0.001 Lp⁃PLA2（μmol/L）28.44±8.62 16.93±6.75 10.091<0.001

2.2 未发生组以及发生组H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 水平比较

未发生组H2S、PLGF 水平高于发生组，Lp⁃PLA2 水平低于发生组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 未发生组以及发生组H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 水平比较（±s）Table 2 Comparison of H2S，PLGF and Lp⁃PLA2 levels between non⁃occurring group and occurrence group（±s）

表2 未发生组以及发生组H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 水平比较（±s）Table 2 Comparison of H2S，PLGF and Lp⁃PLA2 levels between non⁃occurring group and occurrence group（±s）

组别未发生组发生组t 值P 值n 77 25 H2S（μmol/L）36.22±3.14 29.45±4.49 7.138<0.001 PLGF（U/mL）65.13±12.86 57.73±9.46 2.650<0.001 Lp⁃PLA2（μmol/L）26.49±9.62 34.46±10.35 3.533<0.001

2.3 影响子痫前期发生的危险因素

经多因素Logistic 回归模型分析结果得出，妊娠期并发症、H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 为影响子痫前期发生的独立危险因素（P<0.05）。见表3。

表3 影响子痫前期发生的危险因素Table 3 Risk factors affecting the occurrence of preeclampsia

2.4 H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 及三者联合检测对子痫前期的预测价值

ROC 曲线显示，三者联合检测AUC 值最大（0.947），灵敏度、特异度最高分别为92.65%、94.43%（P<0.05）。见表4、图1。

图1 ROC 曲线图Figure 1 ROC curve

表4 H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 及三者联合联合检测对子痫前期的预测价值（±s）Table 4 The predictive value of H2S，PLGF，Lp⁃PLA2 and the combined detection of the three in preeclampsia（±s）

表4 H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 及三者联合联合检测对子痫前期的预测价值（±s）Table 4 The predictive value of H2S，PLGF，Lp⁃PLA2 and the combined detection of the three in preeclampsia（±s）

预测指标H2S PLGF Lp⁃PLA2联合检测Cut⁃off 值25.12 26.65 29.89 23.69灵敏度0.900 0.790 0.900 0.927特异度0.883 0.876 0.888 0.944 AUC 0.824 0.742 0.847 0.947 95%CI 0.754～0.929 0.637～0.847 0.769～0.925 0.905～0.989约登指数0.783 0.666 0.787 0.876 P 值<0.001<0.001<0.001<0.001

3 讨论

子痫前期属于妊娠特发疾病，发生于患者妊娠20 周后，以高血压、蛋白尿为临床特征。临床对于子痫前期的发病原因尚未完全明确，但认为子痫前期发病机制与胎盘和母体的炎性反应有着一定的联系。有研究显示，子痫前期病与母体、胎儿及胎盘等多因素相关，包括血管内皮损伤、免疫功能异常、维生素C缺乏及遗传等因素［5］。有报道称，子痫前期是由胎盘滋养层细胞不完全侵袭导致螺旋动脉重塑障碍、血管痉挛和胎盘灌注不良而引起的［6］。还有研究称子痫前期起源于胎盘，伴随病情不断迁延波及全身其他脏器，发生胎盘早剥、心衰等情况，影响患者以及胎儿的身心安全［7］。准确而有效的诊断以及治疗有助于改善子痫前期患者妊娠结局，保障母婴的健康。但由于子痫前期具有明显的异质性，在现阶段的检测技术条件下，任意单一指标都无法有效并准确预测子痫前期发生。本研究比较了妊娠期高血压疾病与健康孕妇H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 表达水平，发现研究组Lp⁃PLA2 水平高于对照组，H2S、PLGF 水平低于对照组，这与既文献研究结果相似［8］。Lp⁃PLA2 属于血管特异性炎症酶，与低密度脂蛋白结合后生成溶血卵磷脂以及氧化型游离脂肪酸，其水平升高时可刺激炎症因子及黏附分子产生，导致血管内皮细胞损伤及功能出现障碍［9］。H2S 能够下调促炎因子水平，抑制白细胞黏附及浸润，当H2S下降时会促进胎盘血管炎症的发生和内皮细胞损伤，从而加重疾病的发展［10］。PLGF 属血管内皮生长因子家族成员之一，主要在胎盘中局部表达，可促进细胞增殖以及重铸胎盘血管、活化内皮细胞促使其迁移；PLGF 水平下降可影响内皮滋养细胞增殖，减弱其浸润能力，导致胎盘缺血、缺氧，增加子痫前期的发病率［11］。有研究认为当妊娠期高血压疾病孕妇出现子痫前期时，H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 表达水平会有所不同［12］。本文发现未发生子痫前期患者H2S、PLGF 水平高于发生者，而Lp⁃PLA2 水平低于发生者，结果与上述报道结果一致。

近年来，越来越多的研究表明，炎症反应参与了子痫前期的发病［13］。有文献报道称Lp⁃PLA2 作为新发现的炎性标志物，其可能与子痫前期的发生有关［14］。本研究发现，H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 为影响子痫前期发生的独立危险因素。可能是由于：H2S 能舒张血管平滑肌，增加血液灌注，改善组织缺血缺氧；而PIGF 在胎盘中有着丰富表达，其与子痫前期具有一定的联系［15］。临床有学者分别对H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 对子痫前期的预测价值进行研究，发现三者预测价值各不相同［16］。本研究也发现，H2S、PLGF 联合Lp⁃PLA2 检测AUC 值最大，灵敏度、特异度最高，说明联合检测患者的H2S、PLGF、Lp⁃PLA2 水平能够有效提高诊断的准确度，在对子痫前期的预测工作中发挥了重要作用。

综上所述，H2S、PLGF 联合Lp⁃PLA2 的测定有助于临床预测子痫前期。