丁苯酞治疗脑出血合并肺部感染的疗效及其对CGRP、BDNF影响

黄贞仪 郭林 罗珠河

脑出血是临床中较为常见的一类脑血管疾病，具有高发病率、高死亡率的特点，严重影响患者的生命健康［1］。脑出血易并发肺部感染，这与抗生素误用、患者自身免疫力低、侵入性操作等多种因素相关，其可引起窒息、呼吸困难等不良预后。相关研究指出［2］，降钙素基因相关肽（calcitonin gene⁃related peptid，CGRP）广泛分布于中枢、外周等神经系统中，在中枢神经系统中，可与多种神经递质共存，当脑出血发生时，可引起CGRP 异常升高，可通过活化炎性反应的其他产物，来加重患者的神经功能损伤。脑出血发生后，脑源性神经营养因子（brain⁃derived neurotrophic factor，BDNF）为机体重要的神经营养因子，其及其受体在神经系统广泛表达，具有支持肾上腺素神经原、降低外源性损伤等作用，当脑出血发生时，可引起大量神经细胞坏死，从而降低神经细胞的保护作用，形成BDNF浓度降低，神经细胞损伤等现象［3］。脑出血合并肺部感染会加重患者的神经功能损伤，有研究指出［4］，丁苯酚可抑制抑制炎症，改善缺血脑卒中患者的神经功能，但其应用于脑出血合并肺部感染的研究较少，且其对血清CGRP、BDNF 的影响尚不清楚。本研究将探讨苯酞治疗脑出血合并肺部感染的疗效及其对血清CGRP、BDNF 的影响，以期为临床治疗脑出血合并肺部感染患者提供一定的指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院医学伦理委员会批准，选择2018年1月至2020年6月惠州市第一人民医院收治的124 例脑出血合并肺部感染患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组各62 例。其中对照组中男38 例、女24 例；年龄平均（56.47±6.32）岁；发病时间（21.35±3.28）h；合并症：高血压18 例、糖尿病16 例、冠心病9 例；脑出血部位：脑室内出血4 例、小脑出血10 例、基底节区出血48 例；脑出血量（35.78±3.41）mL；疾病严重程度：轻度18 例、中度34 例、重度10 例。观察组中男40 例，女22 例；年龄平均（56.54±6.28）岁；发病时间（21.39±3.34）h；合并症：高血压16 例、糖尿病15 例、冠心病10 例；脑出血部位：脑室内出血5 例、小脑出血12 例、基底节区出血45 例；脑出血量（35.84±3.43）mL；疾病严重程度：轻度20 例、中度33 例、重度9 例。两组性别、年龄、发病时间、合并症、脑出血部位、脑出血量、疾病严重程度等基线比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：①患者均符合《中国脑出血诊治指南（2019）》［5］中脑出血的诊断标准，并经头部电子计算机断层扫描仪（CT）等影像学确诊；②发病3 d 内入院；③患者在住院期间并发肺部感染，肺部感染的诊断标准（符合以下三项即可）［6］：1）体温≥38℃，2）有咳嗽、咳痰症状，3）单侧肺或双侧肺有啰音，4）X 射线显示肺部有炎性改变，5）经痰培养有致病菌生长，6）白细胞计数（WBC）≥10.0×109/L；④患者及家属均签署知情同意书；⑤入院前无肺部感染。排除标准：①合并血液系统或内分泌系统疾病者；②合并恶性肿瘤者；心、肝等重要脏器严重病变者；③脑梗死及其他脑血管疾病者；④风湿免疫疾病或免疫系统缺陷者；⑤对本研究药物过敏者；⑥患精神疾病或存在认知障碍者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法

对照组采用常规治疗。入院后给予患者液体支持、维持血糖平衡、抗感染等基础治疗。降颅压治疗，根据患者病情静脉滴注20%甘露醇注射液（国药准字H14020779，广东怡翔制药有限公司，规格为250 mL：50g）125～250 mL；降压治疗：给予患者口服缬沙坦（国药准字H20040217，北京诺华制药有限公司，规格为80 mg），80 mg/次，2 次/d，最高剂量≤160 mg。观察组：在对照组的基础上采用丁苯酞氯化钠注射液治疗。静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液（国药准字H20100041，石药集团恩必普药业有限公司，规格为100 mL：丁苯酞25 mg 与氯化钠0.9 g），100 mL/次，2 次/d。2 组均持续治疗14 d。

1.2.2 观察指标

①观察2 组治疗前后神经功能：治疗前1 d、治疗14 d 后分别采用国立卫生研究院卒中量表（na⁃tional institutes of health stroke scale，NIHSS）［7］评估2 组神经功能，分值0～42 分，分值越高代表患者的神经功能越差。②观察2 组治疗前后血清学指标：治疗前1 d、治疗14 d 后分别采集2 组空腹静脉血3 mL，离心15 min，离心半径为10 cm，离心转速为3 000 r/min，取上清液待测。采用酶联免疫吸附法检测2 组血清CGRP、BDNF 水平，试剂盒购自上海研生实业有限公司。③观察2 组临床疗效［8］：痊愈：与治疗前相比，NIHSS 评分降低>90%，患者体征和临床症状完全消除；显效：与治疗前相比，NIHSS 评分降低46%～90%，患者体征和临床症状明显好转；有效：与治疗前相比，NIHSS 评分降低18%～<46%，患者体征和临床症状有所好转；无效：与治疗前相比，NIHSS 评分降低<18%，患者体征和临床症状基本上无变化甚至恶化。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。④观察2 组治疗期间不良反应发生情况：包括谷草转氨酶升高、恶心、呕吐等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行数据统计分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间用t检验；计数资料以n（%）表示，采取χ2检验，理论频数为1～5 则需校正，<1 则采用Fisher's 精确检验，等级分布资料行秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后NIHSS 评分比较

治疗前两组NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组NIHSS 评分均降低，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS 评分比较（±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores before and after treatment in the two groups（±s）

表1 两组治疗前后NIHSS 评分比较（±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores before and after treatment in the two groups（±s）

注：与治疗前的同组相比，aP<0.05。

组别对照组观察组t 值χ2值n 62 62 NIHSS 评分（分）治疗前27.32±4.45 27.41±4.53 0.112 0.911治疗后13.58±3.27a 9.24±2.15a 8.732<0.001

2.2 两组治疗前后血清CGRP、BDNF 水平比较

治疗前两组血清CGRP、BDNF 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组血清CGRP水平均下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组血清BDNF 水平均升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血清CGRP、BDNF 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum CGRP and BDNF levels before and after treatment in the two groups（±s）

表2 两组治疗前后血清CGRP、BDNF 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum CGRP and BDNF levels before and after treatment in the two groups（±s）

注：与治疗前的同组相比，aP<0.05。

组别对照组观察组t 值P 值n 62 62 CGRP（ng/L）治疗前56.28±9.36 56.37±9.41 0.053 0.958治疗后44.69±7.63a 28.54±4.86a 14.057<0.001 BDNF（pg/mL）治疗前18.28±3.69 18.37±3.56 0.138 0.890治疗后23.17±4.32a 26.85±4.96a 4.405<0.001

2.3 两组临床疗效比较

观察组总有效率比对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效比较［n（%）］Table 3 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.4 两组治疗期间不良反应发生情况比较

两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组治疗期间不良反应发生情况比较［n（%）］Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups during treatment［n（%）］

3 讨论

脑出血患者机体代谢紊乱，脑出血相关感染为脑出血患者常见的并发症之一，目前已成为临床研究的热点。相关研究［9］指出，脑出血并发肺部感染的发生率为20%左右，并发肺部感染不仅会加重患者的病情，引起预后不良，而且可在一定程度上增加治疗费用、延长住院时间。脑出血患者血清炎性因子水平与患者预后及神经损伤密切相关，所涉及的炎性因子居多，包括CGRP 等，并且CGRP 与神经功能关系密切，其表达可加重神经功能的损伤［10］。因此，寻求一种有效的治疗方案治疗脑出血合并肺部感染患者具有重要意义。

本研究结果显示，治疗后，观察组NIHSS 评分更低，且观察组总有效率更高，提示丁苯酞治疗脑出血合并肺部感染患者疗效确切，有助于改善患者的神经功能。丁苯酞进入血液循环后，能够抑制机体内花生四烯酸的表达，增加抗氧化酶活血，进而来减轻氧化应激反应对机体神经细胞的损伤。相关研究指出［11］，丁苯酞作为一种神经保护药物，可改善出血脑区的微循环、缩小局部脑组织水肿面积、减少缺氧导致的神经元凋亡、减轻脑组织损伤、可减轻血⁃脑脊液屏障的破坏，改善患者的神经功能。脑出血患者脑组织缺氧，可促进机体分布在周围神经系统和中枢神经系统的内源性血管舒张剂CGRP 的合成，CGRP 作为一种生物活性肽，具有广泛的生物活性，可活化多种炎症细胞，可加重损伤神经功能［12］；BDNF 作为一种神经营养因子，主要分布在杏仁核、纹状体、海马以及下丘脑等，在各种类型的脑缺血和脑出血中低表达，可与特定受体结合后，表现出促进多种神经元细胞增殖分化等作用，此外BNDF 不仅参与学习记忆过程，而且可保护神经功能［13］。相关研究［14］指出，丁苯酞具有与天然左旋芹菜甲素相同的结构，其具有较高的脂溶性，能够直接作用于出血部位，阻碍脑出血引起的脑损伤的多个病理环节，效果明显。研究［15］表明，丁苯酞诱导一氧化氮合酶的活性增加，有助于一氧化氮的释放与分泌，进而缓解脑出血患者的血管痉挛，从而有助于患者脑部血液循环的恢复。国内有研究［16］证实，依达拉奉联合丁苯酞能够有效改善高血压脑出血患者的血管内皮功能与脑血管功能，并可降低CGRP 水平。本研究结果提示采用丁苯酞治疗脑出血合并肺部感染患者，可调节患者血清CGRP、BDNF 水平，丁苯酞能够降低线粒体电子传递链细胞色素，对caspase⁃3 激活产生抑制，从而阻碍神经细胞凋亡。丁苯酞主要成分作为一种脂溶性药物，能够透过血脑屏障来清除过氧化自由基，抑制血小板聚集、进而抑制神经胶质的活化，保护血管内皮功能、改善血流灌注及缺血区域的微循环［17⁃18］。本研究结果显示，治疗过程中对照组中有3 例出现不良反应，观察组中有6 例出现不良反应，2 组治疗过程中不良反应发生率相近，提示采用丁苯酞治疗脑出血合并肺部感染患者，并不会显著增加用药的不良反应，且安全可靠，可进一步推广。

综上所述，采用丁苯酞治疗脑出血合并肺部感染患者，疗效显著，可调节患者血清CGRP、BDNF水平，改善患者的神经功能，且安全可靠。然而，本研究选取病例有限，研究结果可能存在一定偏倚，仍需进行多中心、大样本研究，深入分析丁苯酞治疗脑出血合并肺部感染的疗效及其对CGRP、BDNF 影响。