基于数据挖掘的吕仁和教授治疗2型糖尿病用药规律研究

倪博然 洑晓哲 肖永华 赵进喜 朱荔炜 张楷童 傅强

摘要 目的：总结吕仁和教授治疗糖尿病的用药规律，阐发吕仁和教授治疗糖尿病的学术思想与临床经验。方法：选取吕仁和教授2012年1月至2021年6月治疗糖尿病的处方，基于PageRank算法，采用FangNet平台，多维度分析处方药物的四气五味、药物剂量、核心处方及药物群组。结果：研究纳入患者214例，涉及214诊次，处方涉及中药168种，总频次1 677次。药性以微寒为主，五味以苦味为主。药物权重等级分析显示，丹参、川芎、甘草、猪苓、牡丹皮、赤芍、太子参、枸杞子、葛根、佛手、黄芪、白芍为吕仁和教授治疗2型糖尿病的核心处方。药物-药物共现性分析显示，菊花-桑叶、佛手-香橼、赤芍-牡丹皮为吕仁和教授治疗2型糖尿病的常用药对;聚类分析显示出9个药物群组，体现了吕仁和教授重视益气养阴、活血散结的治法。结论：通过PageRank算法建立了药物-药物、药物-症状网络，对药物的权重等级进行排序，从而证实吕仁和教授治疗2型糖尿病，强调病、证、症相结合及分期辨证，善用药对、药串进行治疗。治疗中重视益气养阴清热，活血化瘀等治法。

关键词 吕仁和;糖尿病;2型糖尿病;数据挖掘;用药规律;FangNet平台;PageRank算法;中药

Abstract Objective：To clarify professor Lyu Renhe′s medication rules in the treatment of diabetes，and to elucidate his academic thoughts and clinical experience in the treatment of diabetes.Methods：The prescriptions for the treatment of diabetes by Prof.Lyu Renhe from January 2012 to June 2021 were collected.FangNet platform was used to analyze the four qi and five flavors，drug dose，core prescription and drug group of the prescription drugs in a multidimensional manner.Results：A total of 214 patients were included in the study，involving 214 visits，168 kinds of herbs，a total frequency of 1677.The herbs are mainly cold and bitter.Herb rankings showed that salvia miltiorrhiza，ligusticum chuanxiong，glycyrrhiza，poria rubra，radix paeoniae，radix pseudostellariae，wolfberry fruit，radix puerariae，radix buddhists，astragalus membranaceus and radix paeoniae were professor Lyu Renhe′s driver herbs in the treatment of type 2 diabetes.Analysis of Herb-herb co-occurrence showed that chrysanthemum and mulberry leaf，citron and finger citron，red peony root and cortex moutan were the common drug pairs for Lyu Renhe in the treatment of type 2 diabetes.Cluster analysis showed 9 drug groups，which reflected professor Lyu Renhe′s emphasis on nourishing qi and Yin，promoting blood circulation and dispersing stagnations.Conclusion：The PageRank algorithm establishes a drug-drug，drug-symptom network，and ranks the weights of the drugs，thus confirming that Professor Lyu Renhe，in the treatment of type 2 diabetes，emphasizes the combination of disease，syndrome and the differentiation of stages，and is good at the treatment of drug pairs and drug clusters.In the treatment，attention should be paid to nourishing qi，nourishing Yin，clearing heat，promoting blood circulation and removing stasis.

Keywords Lyu Renhe; Diabetes; Type 2 diabetes mellitus; Data mining; Medication rules; FangNet platform; PageRank algorithm; Chinese materia medica

中圖分类号：R587.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.003

2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是临床常见疾病。据统计，2019年约4.63亿人患有2型糖尿病，相当于世界人口的6.28%。糖尿病是全球第9大死亡原因，每年导致死亡人数达100多万[1-2]。糖尿病病程长、并发症多，目前已成为威胁我国人民健康，降低生命质量的重要疾病之一。国医大师吕仁和教授长期从事糖尿病及其并发症的临床与科研工作，提出防治2型糖尿病的“二五八”方案及“六对论治”辨治思路[3-4]。针对糖尿病并发症，提出“微型癥瘕”形成理论[5]，强调活血消癥治法，临床用之卓有成效。本研究基于PageRank算法，采用FangNet平台，对国医大师吕仁和教授的临床用药规律进行研究，以期更好地传承名老中医经验，提高中医药辨治2型糖尿病的疗效。

1 资料与方法

1.1 资料来源 医案来源于2012年1月至2021年6月北京中医药大学东直门医院国际医疗部吕仁和教授门诊诊治的2型糖尿病病例。

1.2 诊断标准 参照中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》诊断标准[6]。

1.3 纳入标准 1）符合2型糖尿病诊断;2）年龄18～90岁，性别不限;3）由吕仁和教授开具处方;4）患者症状、处方等信息资料完整。

1.4 排除标准 1）处方不以2型糖尿病为主要治疗目标;2）合并急性并发症;3）原发性精神病;4）妊娠或哺乳期妇女;5）由于各种原因无法配合研究者。

1.5 数据预处理 基于FangNet平台，根据中医症状综合数据库SymMap[7]和《中华人民共和国药典（2020年版）》[8]对中医症状及药物名称进行标准化处理。根据《中华人民共和国药典（2020年版）》《中药学》[9]教材确定药物“四气”“五味”。

1.6 统计分析 采用Excel 2010软件建立数据库，进行药物频次、频率、使用剂量范围及“四气”“五味”组成分析，采用FangNet平台中的“Herb rank”进行药物权重等级分析，“Herb-herb Coocurrence/Exclusivity”进行药物-药物的共现性与互斥性分析，“Herb-symptom Associations”进行药物-症状关联性分析，“Herb Clusters”进行药物聚类分析，从而探寻吕仁和教授治疗2型糖尿病的用药规律。

2 基于频次统计的用药规律分析

2.1 药物频次、频率、使用剂量范围分析

本研究共纳入214个首诊患者的处方，涉及药物168味，累计用药1 677次。用药频次前3位的药物依次为丹参、川芎、甘草。见表1。

2.2 “四气”“五味”组成分析

统计药物四气、五味结果，显示药物“四气”以微寒（14.20%）居多，“五味”以苦（19.40%）、甘（17.60%）、辛（14.10%）居多。见图1～2。

3 基于PageRank算法的用药规律分析

利用FangNet平台[10]，基于PageRank算法，建立药物-药物、药物-症状网络，计算症状与药物关联的拓扑排序评分（THScore，TH值），识别网络中的关键节点，对药物的权重等级进行排序。计算药物-药物的共现性和互斥性、药物-症状的关联性，并对处方药物进行聚类分析。

3.1 药物权重等级分析（Herb Rank）

FangNet平台可根据药物TH值及分段线性回归模型将药材分为2类，分别定义为驱动药（Driver Herbs）与从动药（Passenger Herbs）。驱动药即在疾病治疗过程中起主要作用的药物;从动药即在疾病治疗过程中起配合作用的药物，可根据不同症状进行加减。通过计算药物的TH值，可得出吕仁和教授治疗2型糖尿病的驱动药共12味，TH值从高到低分别为：丹参、川芎、甘草、猪苓、牡丹皮、赤芍、太子参、枸杞子、葛根、佛手、黄芪、白芍。见表2。将驱动药与从动药绘制网状关系图，其中红色为驱动药，绿色为从动药。见图3。

3.2 药物-药物的共现性与互斥性分析（Herb-herb Coocurrence/Exclusivity）

应用FangNet平台对214首处方的药物进行药物-药物共现性、互斥性分析。计算药物相互作用边权，即同一方中2种药材的共现率（Co-ratio），并通过Fisher′s检验计算相关P值。根据共现率和P值计算共现等级，将其划分为9个不同的水平，其中0表示不显著，-1～-4表示互斥，值越小越显著;1～4表示共现，值越大越显著。设置共现等级=4，共现事件≥10，共现率排名前3的药物组合为：菊花-桑叶、佛手-香橼、赤芍-牡丹皮，即共现性较高的药物组合。见表3。设置共现等级=-4，可得互斥性较高的药物组合。见表4。根据药物的共现等级作出三角形热图。见图4。

3.3 药物-症状关联性分析（Herb-symptom Associations）

应用FangNet平台对214诊次的药物及症状进行药物-症状关联性分析。设置支持度为0.1～0.5，关联度为0.45～1，可得药物-症状关联。见图5。

3.4 药物聚类分析（Clusters Analysis）

应用FangNet平台对214首处方的药物进行聚类分析，设定共现率为0.2，共现事件为5，模块数量为10，得到9组药物组合：白术-黄连-木香-苍术、丹参-牡丹皮-赤芍、香附-乌药、红花-桃仁、玄参-生地黄-麦冬、僵蚕-乌梢蛇、牛膝-狗脊-续断、陈皮-姜半夏、威灵仙-秦艽。不同颜色代表不同的药物组合。见图6～7。

4 讨论

2型糖尿病以多飲、多食、多尿、消瘦为主要表现，属中医“消渴病”范畴。吕仁和教授宗《黄帝内经》之旨，主张将2型糖尿病分为“脾瘅”“消渴”“消瘅”三期论治[11]。其中，“脾瘅”相当于糖尿病前期，也可包括代谢综合征及其他异常代谢表现，为“数食甘美”所致，其病机为脾胃郁热，常见口甘、肥胖等临床表现;“消渴”相当于糖尿病期，其病机为“二阳结”，出现痰热、湿热、郁热等，当“治之以兰，除陈气也”，通过药物干预，祛除陈气;“消瘅”相当于糖尿病并发症期，可伤及各个脏腑，常见经络瘀阻，血脉不通证候，治疗强调活血化瘀，通活血脉。治疗强调整体观，提出防治2型糖尿病的“二五八”方案及“三自如意表”[3]，强调“健康”“长寿”的治疗目标，认为应当重视中医、西医、针灸、按摩等多种治疗方案及饮食、运动等生活防止干预，从而延缓并发症的产生。辨证重视个体观，提出“六对论治”辨证方法[4]，强调病、证、症相结合及分期辨证，在重视疾病不同阶段病机特点的同时，根据症状、证候的不同随证加减。用药重视气血舒活，认为糖尿病日久，内热伤阴耗气，气血运行不畅，痰、热、瘀、郁内生，形成“微型癥瘕”[5]，出现各类大血管、微血管并发症，治当调畅气血，活血消癥。

药物权重等级分析显示，吕仁和教授治疗2型糖尿病的核心药物为：丹参（25.21）、川芎（24.71）、甘草（17.75）、猪苓（15.23）、牡丹皮（14.18）、赤芍（13.56）、太子参（10.74）、枸杞子（10.04）、葛根（9.70）、佛手（8.40）、黄芪（8.25）、白芍（8.22）。可见吕仁和教授治疗2型糖尿病，用药以益气养阴清热、活血化瘀为主，兼以渗湿、理气治法。丹参苦，微寒，归心、肝经，功可活血祛瘀，清心除烦。现代药理研究也显示，丹参能够降低血糖，提高胰岛素敏感性，且具有抗氧化、抗血栓、抗炎等多种作用机制[12]。葛根甘、辛、凉，归脾、胃、肺经，功可通经活络，生津止渴。现代药理研究显示葛根可扩张血管，改善心、脑血管循环，降低血糖[13]。葛根-丹参药对为祝谌予教授所提出的降糖活血对药，二者相伍，可协同增强活血化瘀之力，防治糖尿病微血管并发症。药理研究和临床研究也证实，葛根-丹参药对可治疗心、脑血管疾病，尤其是冠心病、周围血管病变、糖尿病周围神经病变等疗效较佳[14]。赤芍、白芍、甘草为张仲景《伤寒论》芍药甘草汤，其中赤芍苦，微寒，归肝经，功可清热凉血，散瘀止痛;白芍苦、酸，微寒，归肝、脾经，功可养血柔肝;甘草可补脾益气，清热解毒，缓急止痛，调和诸药。三药相合，可酸甘化阴，常用于糖尿病患者肝阴不足，症见腹痛、肢体拘挛震颤、大便偏干者。吕仁和教授常赤芍、白芍同用，既可养阴柔肝，又可活血凉血。牡丹皮苦、辛，微寒，归心、肝、肾经，功可清热凉血，活血化瘀，偏于血分;川芎辛、温，归肝、胆、心包经，功可活血行气，祛风止痛，为“血中气药”，偏于气分，二者相伍，气行则血行，体现了糖尿病气血同治之法。黄芪甘，微温，归肺、脾经，具有补益脾胃，生津养血，行滞通痹的功效，为“补气之圣药”，吕仁和教授认为糖尿病患者热伤气阴，可有“虚气留滞”之弊，故治疗当需补气，方能推动气血运行。太子参甘、微苦，平，归脾、肺经，功可益气健脾，生津润肺。其性平，既可补益脾肺，又不致温燥伤阴，与消渴病气阴两虚之证候颇为合拍。枸杞子甘，平，归肝、肾经，可滋补肝肾，益精明目，《本草通玄》曰：“枸杞子，补肾益精，水旺则骨强，而消渴、目昏、腰疼膝痛无不愈矣。”认为枸杞子“有补水制火之能”，善治“消渴”之症。现代药理研究也显示枸杞子可调节血糖、血脂代谢，抗氧化，增强免疫等[15]。猪苓甘、淡，平，归肾、膀胱经，功可利水渗湿，祛邪而不伤正，现代药理研究也显示猪苓具有调节免疫、保护肝肾、抗氧化、抗菌等多种作用[16]，吕仁和教授常用之提高患者免疫力，以防外感加重病情。佛手辛、苦、酸，温，归肝、脾、胃、肺经，可条畅肝胃气机，且其药性温和，有理气而不伤阴之效。吕仁和教授认为糖尿病病程较长，并发症较多，具有久病入络，“微型癥瘕”形成的病理基础，治当活血化瘀，故治疗2型糖尿病的核心药物以丹参、葛根、川芎、牡丹皮、赤芍等活血化瘀药为主。同时兼用益氣、清热、行气、祛湿等多种治法，以消除痰、热、郁、瘀，防治糖尿病并发症。

吕仁和教授继承施今墨、祝谌予教授经验，善用药对、药串治疗糖尿病[17-18]。药物之间具有相须、相使等协同调节作用，较单味药而言能够提高临床疗效。本课题组通过药物共现性分析、聚类分析得到多组药对，为吕仁和教授临床治疗2型糖尿病所常用。根据功效可分为：1）活血化瘀药对：赤芍-牡丹皮、川芎-丹参、丹参-牡丹皮、红花-桃仁;2）疏肝理气药对：香橼-佛手、香附-乌药、桑叶-菊花;3）祛风通络药对：僵蚕-乌梢蛇、威灵仙-秦艽;4）益气养血药对：当归-黄芪;5）补益肝肾药对：川牛膝-牛膝、枸杞子-菊花、枸杞子-桑叶;6）消食化痰和胃药对：鸡内金-山楂、陈皮-姜半夏。红花-桃仁药对活血化瘀，常用于糖尿病具有瘀血表现者。香橼-佛手药对理气和胃，常用于治疗2型糖尿病肝胃气滞证。桑叶-菊花药对解郁清热，常用于2型糖尿病肝经火郁证。僵蚕-乌梢蛇药对祛风通络，适用于糖尿病日久，络脉瘀结者。当归-黄芪药对益气养血，为《内外伤辨惑论》当归补血汤组成，常用于2型糖尿病气血两虚者。陈皮-姜半夏药对化痰和胃，为《医学心悟》二陈汤核心组合，适用于糖尿病痰浊内阻之证。

通过聚类分析，可得到多组临床常用药串。白术-黄连-木香-苍术药串为《太平惠民和剂局方》香连丸加苍术、白术而成，原方用以治疗湿热痢疾，吕仁和教授常用之治疗糖尿病湿热内蕴证，症见腹胀、腹泻、大便溏稀者，同时辅以苍术、白术燥湿健脾止泻;部分患者虽无胃肠道症状，但有口干，舌红，苔黄等脾胃热盛之象，吕仁和教授也常选用木香、黄连药对，以针对2型糖尿病“二阳结热”的病机[19]。丹参-牡丹皮-赤芍药串，三者均可活血化瘀，而丹参可清心安神，牡丹皮可清热凉血，赤芍可通利二便，三药同用，增强活血化瘀的同时，还可清除血分郁热，消郁导滞。吕仁和教授提出糖尿病微血管并发症具有“微型癥瘕”形成病机，强调治疗当活血化瘀贯穿始终，以延缓糖尿病并发症的产生。玄参-生地黄-麦冬药串为《温病条辨》增液汤，补中兼攻，既可润肠通便，又不伤及正气，常用于2型糖尿病阴液不足，肠道失润，大便不畅者。现代药理研究也证实增液汤可降低血糖，改善胰岛素抵抗[20]。牛膝-狗脊-续断药串功可补肾强腰，《本草正义》认为狗脊“能固摄冲带，坚强督任”，《得配本草》曰：“川断主带脉为病”，牛膝能引药下行，吕仁和教授认为该药串能固冲任，通督脉，摄带脉[21]，对于糖尿病症见腰腿疼痛、屈伸不利者较为适用。

5 小结

吕仁和教授认为2型糖尿病属中医“消渴病”范畴，具有内热伤阴耗气，痰、热、郁、瘀互结，“微型癥瘕”形成病机，用药以活血化瘀为主，兼以益气、清热、理气、祛湿等多种治法。善用药对、药串，多法并行，补泻兼施，故能取得佳效。吕仁和教授治疗糖尿病的经验值得深入学习和传承。

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（2021-11-06收稿 本文编辑：吴珊）