肠道菌群紊乱与帕金森病相关性的研究进展

卢 龙 王文娟 杭连宗 宫碧菡 叶 明

（1.蚌埠医学院，安徽 蚌埠 233030；2.蚌埠医学院第一附属医院，安徽 蚌埠 233030）

0 引言

帕金森病（PD）是第二常见的仅次于阿尔茨海默病的神经退行性疾病，多发于中老年人，随着人口老龄化问题的日益严重，该病已成为医学界和基因学界广泛关注的问题[1]。 PD 有运动型性状与非运动型性状，主要表现为肌紧张增高、肌肉强直、常伴有静止性震颤等[2]。 发病原因可能与中脑黑色质多巴胺能神经元丢失，α-突触核蛋白异常折叠与聚集和神经系统形成路易小体等有关[2]。 但至于是何种发病机制目前尚不明确。近期研究发现，大多数PD 患者都具有胃肠道症状，恶心，便秘和胃排空延迟等，其中以便秘最为明显[3]。 而这些症状的出现都与肠道菌群（GM）的紊乱有关， 这表明GM 的紊乱可能与PD 的发病具有一定联系[4]。 维持GM 的稳态可以保护大脑功能正常与神经系统稳定， 近而在远期内对患者的病症有所改善，提高患者的生存质量。

1 GM

GM 是指人体肠道内定植着许多与人体相互依存的微生物群落的总称，包括细菌，真菌、病毒等[5]。 数量可达100 万亿之多，约为人体细胞的10 倍，重量上相当于一个成年人的肝脏[6]。 GM 的数量如此庞大，与人体的关系如此复杂，不但影响着人体的消化，而且其平衡与失调关乎着人体是否健康。 GM 大致可以分为三类：第一种是共生菌，辅助消化食物并保护肠道；第二种是条件致病菌，在机体免疫功能低下的状态会引发多种肠道疾病；第三种是致病菌群，本不属于肠道但进入肠道的菌群会引发肠道疾病或者肠外疾病。 不同人体内约有1/3 的菌群具有稳定性， 剩下的2/3 的菌群则在人体肠道中具有个体差异性，即不同人体的GM 存在着明显的种类与含量的差异[7]。影响GM 组成的因素有许多，饮食习惯，益生元，和药物等，尤其是抗生素对GM 的影响极大，长期服用、滥用抗生素会破坏GM 的平衡。 近期研究表明，PD 的发病过程可能与GM 具有一定联系， 且PD 的恶化与特定肠道菌群种类改变有关。

2 GM 紊乱与PD

2.1 脑-肠-轴

大脑与肠道之间具有紧密的联系， 肠神经系统（ENS）与脑神经系统（CNS）存在着双向调节系统，被称为“脑-肠-轴”[8]。其中以迷走神经的作用最为主要，有研究显示，切断小鼠的迷走神经，神经和化学调节对应的行为小鼠则不能产生。 由此可见，迷走神经在GM 和大脑之间信息传递的过程中有着不可或缺的作用。 一方面GM 影响着肠道的发育与功能，另一方面能释放许多不能通过血脑屏障的代谢产物，如神经活性因子、神经营养因子、肠道内分泌因子等，通过迷走神经系统， 免疫调节系统和神经内分泌系统直接或间接改变血脑屏障的通透性影响到神经系统， 影响大脑的功能的执行[9]。 与此同时，中枢神经系统可以通过调节肾上腺素能神经元影响肠道活动和免疫调节， 进一步对GM 的活动起到调控作用[10]。 脑-肠-轴这个复杂的体系对于大脑和肠道在生理方面相互作用有重大的意义。

2.2 GM 的代谢产物

GM 调节的代谢产物可能在PD 患者的发病中起到关键作用。 碳水化合物在肠道内被GM 降解成氨基酸、维生素和短链脂肪酸（SCFAs）等[11]。其中 SCFAs 主要是由丁酸菌如布特劳氏菌产生的丁酸，既可以保护GM，又具有一定调节免疫应答的功能，在抗炎作用中起到显著效果[12]。 大部分PD 患者肠道中产生丁酸盐和抗炎作用的菌群减少，而产生脂多糖（LPS）的菌群增多[13]。 这表明PD 的发生与可能GM 丰度的改变有关。 2015 年芬兰科学家Scheperjans 等研究发现，PD患者相较于正常人肠道内普雷沃菌明显减少，PD 患者的性状随着菌群丰度的减少而加重。 普雷沃菌的丰度减少会导致肠黏膜的通透性降低，对各种有利物质的吸收减少，如SCFAs、叶酸、谷氨酸等，而激活免疫细胞促进炎症反应产生的概率提高[14]。 可以在PD 小鼠模型中发现小鼠肠黏膜的通透性降低以及中脑黑质中α-突触核蛋白异常的沉积[15]。 GM 紊乱导致LPS的增多，LPS 可以特异性识别并结合 Toll 样受体（TLRs），引起T 细胞的发育和分化，促进促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子 （TNF）、 白介素 （IL）、 干扰素（IFN）等会引起全身慢性炎症，还可以提高BBB 的通透性造成大脑损伤[18]。当GM 失调时，机体会引发一系列的变化，GM 的改变是导致PD 发生的潜在因素，而且其代谢产物导致炎症反应在大脑损伤的过程中起到重要作用。

2.3 GM 紊乱与免疫细胞

GM 与肠道环境在进化的过程中保持着共生的关系，GM 可在人体肠道里获得适宜的生长环境和营养物质。与此同时，GM 将人体的碳水化合物发酵并促进肠道对营养物质的吸收，减少肠道的渗透性和增加肠道上皮的防御机制[19]。 GM 的代谢产物SCFAs 参与了免疫细胞的调节和抵抗外周病原菌的入侵。 Tregs 细胞的发育和功能可受到由丁酸盐激活的表达的G 蛋白偶联受体的调节。 GM、肠道细胞和肠道环境等因素之间的动态作用塑造了黏膜和肠道免疫系统[20]。 位于肠道的微生物与外来的病原菌相接触时，会刺激肠道免疫细胞的活化和炎症反应的产生。 肠道上皮细胞不仅参与了对微生物的直接防御，还能通过产生细胞因子和神经递质向黏膜免疫系统发送信号，收到相应的信号后，肠道上皮细胞被激活而产生一类与生俱来的免疫细胞。 巨噬细胞和树突状细胞的表面含有许多模式识别受体，其中一种是TLR4。 随着对PD 的研究不断深入， 不仅在PD 动物模型中发现了TLR4 的异常激活，而且在对PD 患者进行尸体检查时发现TLP4 在中脑黑质含量增加[22-24]。 LPS 分子的唯一受体是TLR4，在相互识别结合后通过级联放大途径，引发免疫细胞分泌细胞因子和炎性介质如TNF-α、IF-β、IF-6 等引发免疫反应消灭外来的病原菌[25]。GM 的紊乱与炎症的发生存在着密切联系。 据已有研究，PD 患者的肠道炎症反应明显比正常人群增多，可以通过脑-肠-轴引发 ENS 神经炎症[26，27]。 GM 可以影响肠道免疫细胞， 通过免疫调节系统对PD 患者的运动性状和非运动性状产生影响。GM 的紊乱不仅会改变GM 的丰度，而且对免疫细胞和免疫系统有一定的影响。

2.4 GM 紊乱与α-突触核蛋白

正常情况下，由位于4 号常染色体的SNCA 基因所编码的α-突触核蛋白是一种非折叠的具有结构特异性的蛋白质[28]，不仅对突触结构有影响，而且参与多巴胺能神经元神经递质的释放。 但在病理条件下，α-突触核蛋白却能形成路易小体对神经元造成损伤[29]。相比于正常衰老的人，PD 患者α-突触核蛋白的异常折叠和沉积更为普遍。 中脑黑质中α-突触核蛋白可以由肠神经到迷走神经传入脑神经，形成中脑黑质神经元细胞中α-突触核蛋白的聚集， 进一步造成了神经元细胞的异常死亡[30]。 研究显示， 将小胶质细胞（MG） 放入异常折叠的α-突触核蛋白中，MG 可以吸收α-突触核蛋白[31]。为了防止突触核蛋白对细胞自身造成损害，细胞将α-突触核蛋白释放出来，但这导致了α-突触核蛋白在细胞间的传播， 影响到了其他的正常细胞功能的执行。 MG 释放的促炎因子可加速异常α-突触核蛋白的传播聚集。 而有些研究观察到α-突触核蛋白可激活MG 造成炎症反应， 诱发神经炎症， 而及时消除α-突触核蛋白则可以在一定程度上保护细胞不受到损害。在中枢神经系统内，MG 主要负责参与免疫反应和修复受损。MG 有三种状态，即静止态、M1、M2，并且在一定条件下可以转化。 在 MPTP 的刺激下， 可使静止态的MG 向M1 转化，M1 极化状态的MG 会产生促炎症因子发生炎症反应，导致神经元细胞的病变或死亡， M2 极化状态的MG 会释放抗神经营养因子和抗炎症因子保护神经元细胞[32-34]。 病理性α-突触核蛋白可在细胞间传播， 最终导致大脑的互联区域形成路易小体，α-突触核蛋白的异常聚集会导致中脑黑质多巴胺能神经元的退变和运动功能障碍，最终导致PD 的发生。

2.5 粪菌移植与PD

意识到GM 在PD 中的作用， 人们对GM 的研究也达到了新的高度，粪菌移植（FMT）也受到了广泛的关注。 FMT 是一种将健康的、功能正常的菌群从供体内转移到受体内，改善受体内GM 成分组成，从而使受体获得治疗效益的方法[35]。研究显示，通过一名健康青年制备成新鲜的粪菌液对一位中年PD 患者进行FMT 治疗后，患者的肢体震颤和便秘都得到了一定程度的改善，但一段时间后症状又复发，这表明FMT 的治疗具有时效性[36]。 在某些特殊情况下，可以用FMT方法和药物一起用于PD 患者的治疗，长期地保持GM的稳定。 Sun 等进行了分子机制研究的实验， 将正常GM 的粪菌移植到PD 小鼠肠道中， 后发现PD 小鼠GM 的紊乱得到了改善， 多巴胺的含量也有所增加，同时MG 的激活减少， 神经系统的炎症反应也被抑制[37]。这些都提示了FMT 能改善PD 患者GM 的失调，可在一定程度上对PD 起到治疗效果， 为PD 治疗提供新的方向。

3 小结与展望

综上所述，GM 与PD 之间有着密切的关系。 GM紊乱可能通过诱发肠道炎症反应引起中脑黑质病变，导致PD 的发生。 能否通过早期对GM 的筛查来预防PD， 通过FMT 和合理饮食建立良好的GM， 改善PD患者的相关症状。 进行FMT 时需考虑种类、数目、位置、时间、周期等因素及不同人体内的GM 有特异性，外来菌群进入人体是否会产生移植反应等。 GM 的平衡对人体健康极为重要，未来通过GM 生态平衡的建立将成为治疗PD 的有效措施。