虎耳草属植物化学成分及药理活性的研究进展

温望文，姚宝乐，朱晓娟，佟天天，白隆博，胡海波，温慧玲，张文平，黄 浩，

（1. 赣南医学院2019级硕士研究生；2. 赣南医学院2020级硕士研究生；3. 赣南医学院2021级硕士研究生，江西 赣州 341000；4. 澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室，澳门 999078；5. 赣南医学院药学院国家中药现代化工程技术研究中心-客家中医药资源研究分中心，江西 赣州 341000；6. 比利时荷语天主教鲁汶大学生物系，鲁汶 3000；7. 赣南医学院基础医学院，江西 赣州 341000）

虎耳草属（Saxifraga Tourn. ex L）植物隶属虎耳草科（Saxifragaceae），是最大且分类最复杂的属，多为耐寒性多年生草本植物，偶有一年生或二年生草本［1］。全球约有500 种，广泛分布于北半球的高山地区，部分物种亦分布于南美洲的安第斯山脉和火地岛，其物种多样性中心包括阿尔卑斯山脉、高加索山脉和青藏高原等地区［2］。我国境内虎耳草属植物约220种，各地均有分布，其中以喜马拉雅山脉和横断山脉最为丰富，仅横断山脉就多达75种［3-4］。虎耳草属植物在全国均有分布，但主产于我国西南和甘肃、青海省的高山地区［5］。其中，以中药虎耳草应用最为广泛，其性微苦辛、寒、有小毒。具有疏风解热、祛湿消肿、凉血止血等功效［6］。在东亚国家地区，多种虎耳草属植物被作为民间用药，其中篦齿虎耳草作为藏药“松蒂”，是藏民用于治疗肝胆疾病的常用药物［7］，瑶医将中药虎耳草与其他药物配伍，用于治疗皮肤瘙痒症［8］，苗族医学记载了用虎耳草可以治疗带状疱疹［9］；日本民间利用虎耳草医治耳痛、痔疮、伤口止血以及肿胀［10］；在韩国，虎耳草的地上部分常用于治疗冻疮、炎症和感染［11］。自20世纪70年代以来，国内外学者对以虎耳草为代表的虎耳草属植物的化学成分及药理活性开展了大量的研究，但目前尚未有相关的系统性融合整理，本文就近40 年来虎耳草属植物的化学成分及药理活性进行整理综述，以期为该属植物的药效物质基础、临床应用、产品开发提供科学依据和参考。

1 化学成分

虎耳草属植物化学成分复杂繁多，主要为黄酮类和苯丙素类成分。自1972—2021年，在虎耳草属植物中一共发现有191 个化学成分，包括黄酮类72个、苯丙素类23个、有机酸类38个、萜类13个、甾体类8个、酚类24个、其他类型化合物13个。

1.1 黄酮类黄酮类是虎耳草属植物的主要化学成分，当前共计报道有72个黄酮类化合物，根据C6-C3-C6母核结构，可分为黄酮醇类（flavonols，1～39）、二氢黄酮醇类（flavanonols，40～42）、黄酮（flavones，43～51）、二氢黄酮类（flavanones，52～60）、黄烷-3-醇类（flavan-3-ols，61～67）、口山酮类（xanthones，68～72）。该类成分为主要以槲皮素和山奈酚为苷元的黄酮类化合物，多数化合物以黄酮苷的形式存在（占48个），糖基主要包括吡喃葡萄糖、吡喃半乳糖、吡喃鼠李糖、吡喃木糖、芦丁糖、阿拉伯呋喃糖和阿拉伯吡喃等。化合物中黄酮类母核结构中被取代的位置以C-3位（如化合物4～9）为主，少量取代发生在C-5（如化合物3）、C-7（如化合物37）、C-3'（如化合物39，41）、C-4'（如化合物19～20）等位置。虎耳草属植物黄酮类成分见表1。

表1 虎耳草属植物黄酮类成分

续表1 虎耳草属植物黄酮类成分

续表1 虎耳草属植物黄酮类成分

1.2 苯丙素类虎耳草属植物中已报道的苯丙素类化学成分有23 个，分别为异香豆素类10 个（73～82）、苯丙酸类10 个（83～92）、7-羟基香豆素2 个（93～94）和双香豆素1 个（95）。其中异香豆素类成分74～81 均为岩白菜素或其衍生物，岩白菜素（73）是虎耳草属植物中最为常见的代表性成分，亦是主要活性成分之一。在多种植物中均有发现，且含量较大。有学者测定21 批采自不同地区的虎耳草中岩白菜素的含量，发现其含量最高，为3.69 mg·g-1（其次是槲皮素-5-O-β-D-葡萄糖苷2.09 mg·g-1，没食子酸1.02 mg·g-1，原儿茶酸0.18 mg·g-1）［21］，因此，岩白菜素可作为虎耳草的质量标志物，用于虎耳草药材的质量评价［33-34］。虎耳草属植物苯丙素类化学成分见表2。

表2 虎耳草属植物苯丙素类化学成分

续表2 虎耳草属植物苯丙素类化学成分

1.3 有机酸及其酯类在虎耳草属植物中已分离鉴定了38个有机酸或有机酸酯类成分，包括酚酸及其酯类25 个（96～120）、脂肪酸及其酯类10 个（121～130）、芳香酸酯类2 个（131～132）以及五元环内酯1个（133）。虎耳草属植物中有机酸及其酯类化学成分见表3。

表3 虎耳草属植物中有机酸及其酯类化学成分

续表3 虎耳草属植物中有机酸及其酯类化学成分

1.4 萜类虎耳草属植物中还存在少量的萜类成分，目前已报道的13 个萜类成分包括3 个裂环烯醚萜（134～136）、3 个齐墩果烷型五环三萜（137～139）、4 个葫芦烷型四环三萜（140～143）、2 个乌苏烷型三萜（144～145）和1个羽扇豆烷型五环三萜（146）。文献调研发现，每个萜类成分仅存在于虎耳草属的一种植物，推测该类成分可能是该属植物不同种间药理活性差异的物质基础。虎耳草属植物萜类化学成分见表4。

表4 虎耳草属植物萜类化学成分

1.5 甾体类甾体化合物是一类具有环戊烷骈多氢菲母核的化学成分，具有抗肿瘤、抗炎等药理活性。截至目前，从虎耳草属植物中分离了8 个该类成分（147～154），且均属于植物甾醇类。各化合物的具体信息见表5。

表5 虎耳草属植物甾体类化学成分

1.6 酚类共有24 种酚类成分（155～168）被报道存在于该属植物中，其中化合物164～174 属于二芳基庚烷类，仅存在于唐古特虎耳草中。化学成分见表6。

表6 虎耳草属植物酚类化学成分

1.7 其他类成分除前述六类成分外，虎耳草属植物中还存在少量的多糖、生物碱、醌、烷烃等其他类化合物。化学成分见表7。

表7 虎耳草属植物其他类化学成分

2 药理作用

2.1 抗病毒虎耳草属植物被报道具有广泛的抗病毒活性。有研究表明，黑蕊虎耳草的乙醇提取物在体内、体外均表现出良好的抗HIV-1 病毒作用［51-53］，半数抑制浓度（IC50）为（11.97±1.09） μg·mL-1。离体实验发现，黑蕊虎耳草提取物对HIV-1的Vif蛋白、Vpu 蛋白和Sso7d-ⅠN 整合酶具有很强的亲和性。HIV-1 为RNA 病毒，Vif 蛋白、Vpu 蛋白是病毒的辅助蛋白，在病毒复制、生长过程中起重要作用，前者作为促感染因子，调节病毒侵入、组装、出芽和成熟，后者是HIV-1病毒特有的蛋白，辅助病毒装配和从宿主细胞释放。而Sso7d-ⅠN 整合酶能帮助病毒将RNA 整合到宿主细胞的DNA 上，以便进一步复制、增殖［54］。黑蕊虎耳草抗HIV-1 病毒的机制可能是药物分子与Vif 蛋白、Vpu 蛋白和Sso7d-ⅠN 整合酶结合，抑制其生物活性；并通过直接作用于病毒基因组，下调Vif 蛋白和Vpu 蛋白的表达，从而抑制HIV-1的复制增殖［53］。

丙型肝炎病毒（HCV）感染是慢性肝病的主要原因之一，常导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌等［55］。目前市场上仍然缺乏有效的抗HCV 药物，已批准上市的药物仅有干扰素（INF-α）和利巴韦林，且患者的总治愈率不到50%［56］。与市场上传统抗HCV 药物相比，黑蕊虎耳草的乙酸乙酯部位提取物具有更显著的抗HCV 活性，IC50为（4.3±1.1） μg·mL-1。其作用机制为药物作用于NS3 丝氨酸蛋白酶，降低其活性，从而抑制了HCV 病毒复制增殖。因为NS3 丝氨酸蛋白酶是HCV 病毒内一种重要的蛋白酶，不但参与病毒多聚蛋白前体的切割，还具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA 分子，协助病毒RNA 复制［36，57］。对黑蕊虎耳草的乙酸乙酯部位进行化学分离、鉴定，得到18 个多酚类单体化合物。单体抗病毒试验发现，大部分单体均具有抗HCV 病毒活性，其中1，2，3，4，6-penta-O-galloyl-β-D-glucoside 活性最强，IC50仅为0.68 μM，具有开发成为抗HCV 病毒新药的潜力［15］。

2019 年新冠病毒肺炎疫情暴发以来，抗病毒药物尤其抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）药物成为研究热点。有研究发现［14］，虎耳草属中小短尖虎耳草具有抗SARS-CoV-2、甲型流感病毒（IAV）、诺如病毒（MNV）、猫杯状病毒（FCV）活性，其水提物中富含邻苯三酚部位（Fr 1C），可以直接结合并破坏病毒基因组和蛋白组，产生显著的抗SARS-CoV-2活性，25 μg·mL-1Fr 1C在10 s内灭活99.6%的SARS-CoV-2。小短尖虎耳草的单体成分活性验证表明，gallocatechin gallate能够灭活试验中IAV、MNV、FCV 和SARS-CoV-2 等病毒，构效关系分析发现，化合物中的没食子酸基团和邻苯三酚是杀灭病毒的关键结构。提示小短尖虎耳草的Fr 1C 部分具有开发成为广泛病毒清除剂的潜能。

2.2 抗癌虎耳草属植物抗癌作用的研究主要集中在前列腺癌、胃癌、肺癌和肝癌等方面，研究对象也仅限于虎耳草和唐古特虎耳草，其不同提取物或单体成分对癌细胞具有细胞毒性，但对正常细胞的毒性较小甚至有一定的保护作用，部分单体化合物具有开发成为新抗癌药物的潜力。相关研究情况见表8。

表8 虎耳草属植物的抗癌作用考察

2.3 抗菌随着对微生物耐药性认识的逐渐深入，寻找、开发新的抗菌药物已成必然趋势，从天然产物中筛选结构新颖的抗菌先导化合物，是发现新抗菌药物的主要途径之一。研究发现，虎耳草属植物对细菌、真菌都具有较好的抑制作用，且具有广谱的抗菌活性。相关研究见表9。

表9 虎耳草属植物的抗菌作用考察

2.4 保肝作用肝脏是人体内重要的消化、代谢和排毒器官，虎耳草属药材及其提取物均被证明具有良好的保肝作用［18，70-71］，其中生长于高海拔青藏地区的篦齿虎耳草、唐古特虎耳草的提取物对CCl4引起的小鼠急性肝损伤均具有一定的防治效果，二者均能显著降低血液中转氨酶ALT、AST 水平，但篦齿虎耳草能改善胆汁排泄指标、升高TBIL 水平，而后者却无此活性。提示该属植物虽来源于同一地区，主治功能相似，但药理作用存在一定差异［18］。此外，关于唐古特虎耳草和小伞虎耳草提取物对急性肝内胆汁淤积的研究结果证明，二者能明显降低血清中肝功能酶学指标ALT、AST 以及黄疸指数指标TBA、TBIL、DBIL 和IBIL 的水平，通过“降酶”和“退黄”起到保肝作用［72］。从虎耳草中分离得到单体成分岩白菜素被证明具有良好的保肝作用，其作用机制可能是通过谷胱甘肽介导的解毒作用和对自由基的活性抑制作用实现的［73］。此外，YOUSEF M等［74］研究表明，作为虎耳草属植物的主要成分之一的槲皮素，能改善肝脏功能，发挥保肝作用。

2.5 抗炎作用虎耳草属植物在临床上常被用作抗炎药物［75-76］。现代药理研究表明，虎耳草的乙酸乙酯、水提取物对小鼠极性耳肿胀（急性炎症）和小鼠琼脂肉芽肿（慢性炎症）具有良好疗效，将其制成软膏、煎服或外用还可以用于治疗风疹、瘙痒、湿疹等皮肤性炎症疾病［77-78］。虎耳草的水煎液具有抗慢性增生性前列腺炎的作用，其机制可能是虎耳草水煎液可以降低白细胞总数，减轻炎性细胞渗出，同时能够提高超氧化物歧化酶的活力和睾酮的含量，降低血清中前列腺酸性磷酸酶和丙二醛［79］。此外，研究表明唐古特虎耳草的总黄酮对急、慢性炎症也具有一定的治疗作用，对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有显著的抑制效果，且与剂量呈正相关［80］。通过小鼠动物实验和体外细胞实验发现虎耳草属的主要活性成分bergenin 具有治疗结肠炎的作用，其作用机制可能是bergenin 作为PPARγ 的激动剂，通过改善SIRT1 的表达，抑制NF-κB 介导的巨噬细胞活化，从而改善结肠炎病症［81］。司丽君等［82］研究表明，槲皮素可以选择性地抑制机体COX-2，从而减轻炎症反应症状，具有较好的抗炎活性。

2.6 抗氧化、抗衰老虎耳草属植物的抗氧化活性已得到广泛验证。虎耳草和唐古特虎耳草的提取物对DPPH·自由基的最大清除率均超过80%，唐古特虎耳草的50%乙醇提取物对DPPH·及FRAP的IC50分别为（9.38±0.46） μg·mL-1、（15.46±0.52） μg·mL-1，被认为具有开发成为天然抗氧剂的潜力［83］。本属植物的抗氧化活性成分主要为岩白菜素、原儿茶酸乙酯、没食子酸乙酯、protocatechuic aldehyde、rhododendrin等多酚类物质，其中原儿茶酸乙酯的活性最强，IC50为（8.78±0.15） mM［41，84］。此外，虎耳草和唐古特虎耳草还具有抗衰老作用，二者提取物都能增强机体组织超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）含量，抗衰老作用基于其抗氧化活性，通过清除氧自由基、过氧化脂质，保护组织、器官，延缓机体衰老［85］。

2.7 抑制酪氨酸酶及抗组织增生酪氨酸酶抑制剂是化妆品研发的热点，酪氨酸酶是黑色素生成的关键限制酶，通过抑制其活性可以减少黑色素的生成，达到美白效果［86］。研究表明，篦齿虎耳草提取物中富含acrapollin、槲皮素等黄酮类化合物，且具有显著的酪氨酸酶抑制作用，其乙酸乙酯、正丁醇提取物最大抑制率高达96.63%、87.71%［27］。其中槲皮素的作用机理为通过疏水作用、并与酪氨酸酶的活性中心Asn260、Gly62 残基形成氢键，从而降低酶的活性［87］。前列腺增生是老年男性的常见病之一［88］。虎耳草对前列腺增生和乳腺小叶增生在临床上表现出良好的治疗效果［89］，其作用机制与虎耳草提取物能抑制成纤维细胞增殖、诱导其凋亡有关［90］。

3 结语与展望

虎耳草属植物资源丰富，在药用方面具有较大的开发利用价值。其化学成分丰富，其中以岩白菜素的含量最高，槲皮素等黄酮类成分次之。不同的提取条件下提取物的成分种类、含量存在一定差异，文献报道的虎耳草属植物提取主要采用70%乙醇，料液比为1∶20～1∶25，提取方法有加热回流、超声辅助提取等，值得注意的是，加热回流提取温度一般不超过80 ℃，因为较高的温度可能破坏热敏化合物的结构。虎耳草药理作用广泛，然而迄今为止，其药理研究主要围绕抗病毒、抗癌、抗菌等开展，且大部分研究仍处在初级阶段，具体药效物质基础与作用机理有待进一步深入探索。虎耳草属植物在全球已发现500余种，但迄今为止，具有相关化学成分或药理活性报道的仅有12种，该属植物仍存在较大的研究开发空间。结合中医药理论的指导和现代分离分析技术的支撑，进一步对该属植物进行系统的化学成分分离和鉴定，有望明确其药效物质基础；在传统的细胞、组织、器官、动物模型层面上，借助蛋白质组学、基因组学以及网络药理学等手段，对潜在活性成分和作用机制进行探究，可为虎耳草属植物的临床应用和产品开发提供科学依据。