万古霉素儿童临床应用安全性评价*

刘润红，侯月秀，赵瑞玲，黄亚云，路晶慧

（1.山西医科大学药学院，山西 太原 030001；2.山西省儿童医院药剂科，山西 太原 030013；3.山西省晋城市人民医院，山西 晋城 048026）

万古霉素属三环糖肽类抗菌药物，1958年在美国上市，1996年在我国上市，主要用于治疗对β-内酰胺类抗菌药物耐药的革兰阳性菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等）感染。儿童的组织器官及生理功能处于生长发育阶段，其万古霉素的用法用量与成人差异很大，需高度重视用药风险。LIMA等［1］总结2008年至2013年巴西药品不良反应（ADR）监测系统中ADR 报告发现，0～12岁最常见万古霉素ADR。LIN等［2］监测发现，2009年至2011年某医院0～17岁患儿的万古霉素ADR 发生率为5.80%。为深入探讨万古霉素在儿童人群临床应用的安全性，本研究中对国内外0～17岁儿童使用万古霉素导致的ADR病例报道进行回顾性分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库、维普期刊全文数据库、中国生物医学文献服务系统等中文数据库，以“万古霉素”“稳可信”“儿童”“小儿”“不良反应”“不良事件”“副作用”“副反应”为检索词；检索PubMed，Wiley，Springer 等外文数据库，以“Vancomycin”“Vancocin”“child”“children”“pediatric”“adverse effects”“adverse reaction”“side effects”“case report”“case series”为检索词；检索万古霉素致儿童ADR 的文献，并辅以手工检索和文献追溯。检索时限为自各数据库建库起至2021年5月28日。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：0～17岁患儿使用万古霉素导致ADR的报道；病例信息完整，包括患儿性别、年龄、ADR 发生时间、临床表现、处理及转归情况。

排除标准：文献类型为综述；重复报道；基础研究、临床研究。

1.3 ADR 和药品分类依据

依据国际医学用语词典（MedDRA）的首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）对ADR进行分类。依据《药品不良反应报告和监测管理办法》［3］对病例进行关联性评价及一般ADR和严重ADR判定，并纳入评价结果为肯定、很可能、可能的ADR报告。依据药品说明书，未载明的ADR为新的ADR。依据《中华人民共和国药典临床用药须知（化学药和生物制品卷）》（2015年版）对药品进行分类。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 软件学软件分析。计量资料以表示，行t检验，计数资料以率（%）表示，行χ2检验；多因素行Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿基本情况及用药信息

共纳入文献109 篇，涉及患儿157 例，关联性评价结果为肯定10 例、很可能132 例、可能15 例。患儿基本情况及用药信息见表1。患儿平均年龄（5.81±5.43）岁，超给药途径用药包括腹腔注射（2 例）、鞘内注射（2例）、眼部用药（2例）、局部外用粉末（1例）。万古霉素联合用药50 例（31.85%），其中联合1，2，3 种药的分别有40，7，3 例，共63 例次，主要联合氨基苷类（27 例次，42.86%）和其他β-内酰胺类抗菌药物（16 例次，25.40%）等，具体药品品种以庆大霉素（16 例次，25.40%），哌拉西林他唑巴坦（11 例次，17.46%），阿米卡星（8例次，12.70%）为主。

表1 患儿基本情况及用药信息（n=157）Tab.1 Basic information and medication information of children（n=157）

2.2 总体ADR 分析

万古霉素致儿童ADR共发生183例次，累及11个系统/ 器官，其累及系统/ 器官及临床表现见图1和图2［4-5］。

2.3 严重ADR 分析

2.3.1 累及系统/器官及临床表现

严重ADR 累及10 个系统/器官，以皮肤及皮下组织、肾脏及泌尿系统和免疫系统发生例数较多，与总体分布一致。严重ADR 累及系统/ 器官及临床表现分布见表2（表中百分数为该系统/器官发生的严重ADR 占其全部ADR的百分率）。

表2 万古霉素致严重ADR累及系统/器官及临床表现Tab.2 Systems/ organs involved in vancomycin-induced severe ADR and the clinical manifestations

2.3.2 危险因素相关性分析

单因素分析：严重ADR 患儿和一般ADR 患儿仅在有无药物过敏史方面有显著差异（P＜0.05）。详见表3。

多因素分析：将表3 中项目作为自变量，严重ADR发生例数作为因变量，进行Logistic 回归分析。结果显示，药物过敏史和联合用药是严重ADR 发生的独立危险因素（P ＜0.05）。详见表4。

表3 严重ADR危险因素单因素分析Tab.3 Univariate analysis of risk factors for severe ADR

表4 严重ADR危险因素多因素Logistic回归分析Tab.4 Logistic regression multivariate analysis of risk factors for severe ADR

2.4 新的ADR 分析

共发生万古霉素新的ADR 29 例次，其中新的一般ADR 15 例次，包括低钾血症、低磷血症各5 例次，指端皮肤脱落2例次，心动过缓、紫癜型药疹、面部水肿各1 例次；新的严重ADR 14 例次，包括巨噬细胞活化综合征4 例次，脑脊液嗜酸性粒细胞增多症2 例次，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、高血压、惊厥、视网膜毒性反应、急性弛缓性麻痹、血管瘤部分坏死、全身痉挛、短暂失明各1例次。

3 讨论

3.1 关注速发型ADR 和迟发型ADR

万古霉素的ADR 可分为速发型和迟发型［6］。滴注初始30 min 内发生的主要为红人综合征和过敏反应等；给药后超10 d 发生的主要为DRESS 综合征和中性粒细胞减少症等。故用药过程中应密切观察，并监测血肌酐、尿素氮等肾功能指标和万古霉素血药浓度，根据监测结果及时调整剂量，做到个体化用药［7］。

3.2 避免不合理用药，减少红人综合征发生

本研究中发现万古霉素致红人综合征33 例，其中12例用法用量不当，包括输注时间短7例，剂量过大4例，用药频次少1例。红人综合征是万古霉素直接刺激肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放组胺引发的超敏反应，与剂量相关，输注过快或浓度过高易导致其发生［8］。临床应严格规范万古霉素用法用量。

3.3 详细询问药物过敏史，谨慎联用肾功能损害药物

由前分析可知，药物过敏史是万古霉素导致严重ADR 的独立危险因素。本研究中10 例患儿对青霉素过敏，3例对头孢菌素类过敏，1例对磺胺类过敏，1例对他克莫司过敏，1 例对万古霉素与替考拉宁交叉过敏［9］，提示医务人员在用药前应详细询问患儿的药物过敏史，对于过敏体质患儿的用药应谨慎。

χ2检验结果显示，联合用药在严重ADR 和一般ADR患儿间无显著差异；Logistic回归分析表明，联合用药是严重ADR 的独立危险因素，可能是由于χ2检验过程混杂因素导致的假阴性。万古霉素联合用药发生肾功能损伤的比例（32.00%）显著高于单独用药的比例（14.95%），具体联用药品包括哌拉西林他唑巴坦9 例，庆大霉素2 例，顺铂、更昔洛韦、阿米卡星、美罗培南各1 例。与以往研究结论一致，即万古霉素联用哌拉西林他唑巴坦、氨基苷类、顺铂等肾功能损害药物是发生急性肾功能损伤的危险因素［10-14］。

3.4 医务人员应了解万古霉素新的ADR

万古霉素致患儿新的一般ADR 临床表现有低钾血症、低磷血症、指端皮肤脱落、紫癜型药疹等，主要分布在血液及淋巴系统和皮肤及皮下组织；新的严重ADR常见于免疫系统疾病（巨噬细胞活化综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）、各类神经系统疾病（脑脊液嗜酸性粒细胞增多症、惊厥、急性弛缓性麻痹、全身痉挛）、眼部器官疾病（视网膜毒性反应、短暂失明）和血管病（高血压、血管瘤部分坏死）。医务人员应及时了解这些新的ADR，当出现以上临床表现时应立即停药，并对症处理。

3.5 小结

患儿使用万古霉素所致ADR 累及多个系统/ 器官，应加强对儿童使用万古霉素致ADR 的防范，尤其是速发型、迟发型、新的和/或严重ADR。医护人员使用万古霉素前应详细询问患儿的药物过敏史，严格规范用法用量，常规进行肾功能和治疗药物监测，尤其关注肾功能不全患儿，促进万古霉素的安全、合理用药。