P450 酶介导的EGFR-TKIs 药物与其他药物的相互作用*

柳迎华，赵丽艳，付青姐

（中国人民解放军海军第九七一医院药剂科，山东 青岛 266071）

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）多用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），在体内主要经P450 酶代谢，能影响P450 酶的活性，从而干扰其他药物的体内代谢。该药为口服剂型，使肿瘤居家治疗成为可能，但相当一部分居家用药肿瘤患者在服用EGFR-TKIs 的同时会联用其他药物，不恰当的联用会引起药物与药物间的相互作用（DDI），从而影响药物疗效，产生严重不良反应。为此，总结了EGFR-TKIs 的代谢途径、相关酶抑制剂/ 诱导剂对EGFR-TKIs 的影响、EGFR-TKIs对P450酶活性的影响及对相关底物的干扰，为临床合理联合用药提供参考。

1 EGFR-TKIs 药物及P450 酶

EGFR-TKIs 主要作用于EGFR 蛋白酪氨酸激酶，与三磷酸腺苷竞争性结合酪氨酸激酶功能区，从而阻止EGFR 下游信号通路的激活。截至2021年5 月6 日，国家药品监督管理局（NMPA）共批准了7个EGFR-TKIs药物用于治疗晚期NSCLC，包括第1 代的吉非替尼、盐酸厄洛替尼和盐酸埃克替尼，属可逆性EGFR-TKI，广泛应用于EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 治疗；第2 代的阿法替尼、达可替尼，为不可逆的EGFR-TKI；第3 代的甲磺酸奥希替尼、甲磺酸阿美替尼等，能不可逆地抑制EGFR，且对T790M突变阳性有较好的治疗作用。

EGFR-TKIs在体内主要经肝P450酶代谢。肝内常见代谢酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4［1］。研究表明，50%以上的药物经CYP3A4代谢，约25%的药物经CYP2D6代谢，15%的药物经CYP2C9 及CYP2C19 代谢［1］。P450 酶的活性受遗传因素或药物因素的影响，从而影响底物药物的代谢。在药物的代谢性相互作用中，由酶的抑制作用而引起的占全部药物相互作用的70%，由酶的诱导而引起的占23%［2］。EGFR-TKIs 与P450酶抑制剂合用可增加EGFR-TKIs 的血药浓度，加大不良反应的发生可能，严重者可导致治疗中断或延迟；而与P450酶诱导剂合用可增加EGFR-TKIs 的代谢，导致药效下降，造成疾病进展或复发。此外，EGFR-TKIs 也可对P450 酶产生诱导或抑制作用，影响其他酶底物的代谢。故了解P450 酶在EGFR-TKIs 代谢过程中的作用对于临床合理用药尤为重要。

2 P450 酶介导的EGFR-TKIs 与其他药物的DDI

2.1 吉非替尼

吉非替尼为首个应用于临床的EGFR-TKIs，于2015年被NMPA 批准单药用于具有EGFR 基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC 的治疗。与传统含铂化学治疗（简称化疗）相比，吉非替尼可显著延长中位无进展生存期（PFS），但不能显著延长平均总生存时间（OS），主要应用于EGFR 突变阳性的晚期NSCLC 的一线治疗。

吉非替尼在体内主要经CYP3A4 快速、大量代谢，少量经CYP2D6 及CYP3A5 代谢［3］。人血浆中共检测到8 种吉非替尼代谢产物，主要产物O-去甲基-吉非替尼含量较少，且仅有较弱的抗肿瘤活性。吉非替尼原形及代谢产物主要经胆汁排泄［3］。

CYP3A4 强抑制剂可明显抑制吉非替尼的代谢及清除，吉非替尼与CYP3A4 强抑制剂伊曲康唑联用时，峰浓度（Cmax）增加51%，药时曲线下面积（AUC）增加78%［4］。目前尚无相关专家推荐吉非替尼与CYP3A4 强抑制剂联用时需调整吉非替尼的剂量。药品说明书推荐联用，但应严密监测吉非替尼的药品不良反应。

CYP3A4 强诱导剂可明显降低吉非替尼的暴露量，且这一改变具有临床意义。吉非替尼与CYP3A4强诱导剂利福平合用时，Cmax降低65%，AUC降低83%［5］。吉非替尼与CYP3A4 中效诱导剂苯妥英合用时，Cmax降低26%，AUC降低47%［5］。临床中含中药成分如人参的药物使用较多，应注意避免吉非替尼与其联用［6］。药品说明书及文献资料均推荐，与CYP3A4中、强效诱导剂（如利福平、苯妥英、卡马西平、圣约翰草等）合用时，若未出现严重不良反应，吉非替尼剂量可增至500 mg/d。终止CYP3A4 诱导剂7 d 后，重新按原剂量（250 mg/ d）给药［7］。

CYP2D6 参与O-去甲基-吉非替尼的生成，在CYP2D6 慢代谢人群中，吉非替尼的平均暴露量增加了2 倍，但研究者认为该变化可能不具有临床意义［8］。目前，使用吉非替尼前不建议进行CYP2D6 基因型检查，CYP2D6 弱表达患者也无须调整吉非替尼剂量。但考虑CYP2D6 抑制剂可能增加吉非替尼的血药浓度，建议联用CYP2D6强抑制剂时，密切监测吉非替尼的药品不良反应［7］。

体外研究表明，吉非替尼有弱酶诱导作用，可有限抑制CYP2D6（43%）及CYP2C19（24%）［9］。SWAISLAND等［4］的试验中，吉非替尼与CYP2D6 底物（美托洛尔）合用，美托洛尔的暴露量增加35%，但不认为这一改变具有临床相关性［4］。吉非替尼与其他治疗窗较窄的CYP2D6 底物联用时，仍建议密切监测CYP2D6 底物相关不良反应，必要时调整剂量［7］。

2.2 厄洛替尼

厄洛替尼与吉非替尼具有相似的临床功效与应用，于2006年被NMPA批准单药用于EGFR具有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC 的治疗，包括一线治疗、维持治疗或既往接受过至少1 次化疗进展后的二线及以上治疗。

厄洛替尼主要经肝内CYP3A4/ 5 代谢，肝外途径（包括肠内的CYP3A4、肺内的CYP1A1、肿瘤组织的CYP1B1）对厄洛替尼的代谢也有一定作用［10-12］。其主要代谢产物为O-去甲基-厄洛替尼，具有与厄洛替尼相似的抗肿瘤活性。厄洛替尼原形及代谢产物主要经胆汁排泄。

CYP3A4 强抑制剂可显著增加厄洛替尼的暴露量。厄洛替尼与CYP3A4 强抑制剂酮康唑联用时，Cmax增加69%，AUC增加67%；与CYP3A4 和CYP1A2 的共同抑制剂环丙沙星合用时，Cmax增加17%，AUC增加39%，活性代谢产物的AUC增加60%（数据来自OSI制药公司2014年发布的厄洛替尼处方信息）。目前还未明确该暴露增加的临床相关性。提示厄洛替尼应尽量避免与CYP3A4强抑制剂、CYP3A4/ 1A2 共同抑制剂、强效CYP1A2 抑制剂（如氟伏沙明）合用，若必须合用，应严密监测不良反应，一旦发现毒性反应，建议以50 mg 的梯度进行减量［7］。

CYP3A4 强诱导剂可明显降低厄洛替尼的暴露量。厄洛替尼与CYP3A4强诱导剂利福平合用时，AUC减少58%（数据来自OSI制药公司2014年发布的厄洛替尼处方信息）。故应尽量避免厄洛替尼与CYP3A4 强诱导剂合用，若必须联用，厄洛替尼可在密切关注不良反应的前提下加量至300 mg/d，若能良好耐受2 周以上，可考虑进一步增量至450 mg/d，并密切监测药品不良反应。当停用相关诱导剂时，厄洛替尼剂量减少至初始量［7］。CYP3A4 的其他诱导剂如苯妥英、卡马西平、巴比妥、圣约翰草等，也应尽量避免与厄洛替尼合用，如必须合用，应考虑调整厄洛替尼的用药剂量。

吸烟可诱导CYP1A1/ 2 的活性［13］，而厄洛替尼部分经CYP1A1/ 2 代谢，故吸烟也可导致厄洛替尼血药浓度变化［14］。在实体瘤患者中，厄洛替尼的血浆清除率较已戒烟者及从未吸烟者高24%［15］。健康志愿者中，厄洛替尼的AUC增加2.8 倍，Cmax增加1.5 倍，24 h血浆浓度增加9 倍［14］。已证实正吸烟NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受量为300 mg，但与标准剂量（150 mg）相比，300 mg 剂量在化疗失败后的二线治疗中未显示疗效提高。建议服用厄洛替尼的患者在用药前就开始戒烟。

厄洛替尼为CYP1A1 的强抑制剂及CYP3A4/ 2C8的中效抑制剂。在CYP1A1 弱表达患者中，厄洛替尼的影响尚未明确。厄洛替尼与典型的CYP3A4 底物（如咪达唑仑、红霉素）及CYP3A4/2C8底物（如紫杉醇［16］）合用时，相关药物的清除率未受影响，故认为与其他CYP3A4 底物清除间的相互作用也不可能发生。但厄洛替尼与CYP3A4底物华法林合用时，有大出血及国际标准化比值（INR）升高可能［17］；与辛伐他汀合用时可增加辛伐他汀浓度，诱发横纹肌溶解症，与苯妥英合用加重其药品不良反应［18-19］。因此，对于治疗窗较窄的CYP3A4 底物，厄洛替尼与之合用时仍需注意监测药品不良反应。

2.3 埃克替尼

埃克替尼为我国自主研发，于2011年被NMPA 批准用于EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 的一线治疗。

参与埃克替尼代谢的酶包括CYP3A4/5，CYP2C19，CYP1A2［20］等6 个途径，共检测到19 种Ⅰ相代谢产物。代谢产物与原形药主要经胆汁排泄。

80%以上的埃克替尼经CYP3A4/ 5 代谢［20］，埃克替尼与强效CYP3A4 抑制剂酮康唑合用时，AUC增加3.22 倍；而与强效CYP3A4 诱导剂利福平合用时，AUC降低0.55 倍［20］。目前尚无文献建议埃克替尼与CYP3A强诱导剂或抑制剂合用时需调整埃克替尼的剂量，但应充分意识到合用的风险。

3.7 %～7.5%的埃克替尼经CYP1A2 代谢［20］，此酶代谢的药物底物不多，但吸烟能诱导CYP1A2 酶的活性，对埃克替尼的药动学及药效学参数产生影响，建议使用埃克替尼且吸烟的患者及时戒烟。

埃克替尼对CYP2C9 和CYP3A4 有明显的抑制作用。据报道，埃克替尼与CYP3A4 底物西罗莫司合用会诱发间质性肺炎［21］，与CYP2C9底物华法林合用时出血风险增加［22］。提示埃克替尼与治疗窗较窄的酶底物合用时，应监测药品不良反应。

2.4 阿法替尼

阿法替尼于2017年被NMPA 批准用于治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC。其在体内的代谢非P450途径，其主要代谢产物为蛋白质共价加合物。此外，阿法替尼也并非CYP 酶系的诱导剂或抑制剂，故不太可能与P450酶底物发生相互作用［23］。

2.5 达可替尼

达可替尼于2019年5 月被NMPA 批准用于EGFR 19 号外显子缺失突变或EGFR 21 号外显子L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 的一线治疗。与第1 代EGFR-TKIs 相比，达可替尼延长了治疗失败的时间（TTF），升高了客观缓解率（ORR），并有延长OS的趋势。

达可替尼主要经肝脏代谢，包括氧化作用及谷胱甘肽结合反应。氧化作用主要由肝脏CYP2D6 完成，生成与达可替尼药理作用相似的O-去甲基-达可替尼［15］。CYP3A4 参与其他次要氧化代谢物的生成［24］，代谢产物及原形主要经胆汁排泄。

研究显示，合用时暴露量会增加，但无临床意义。在健康志愿者中与CYP2D6 强抑制剂帕罗西汀合用时，达可替尼的暴露量增加37%，达可替尼与其代谢产物总AUC增加约6%。该结果不认为具有临床相关性［25］。CYP2D6 慢代谢型患者的代谢与其他人群相似或最多增加10%，也无临床意义［25］。故临床合用达可替尼与CYP2D6 强抑制剂时，暂不需调整达可替尼的剂量。

对于CYP2D6 诱导剂与达可替尼合用暂无文献报道，建议尽量避免合用，以免降低疗效。

达可替尼为CYP2D6 的强效抑制剂。达可替尼与CYP2D6 底物右美沙芬合用时，右美沙芬的Cmax增加9.7 倍，AUC增加9.6 倍，而达可替尼的浓度未发生改变［24］。建议CYP2D6 的底物（尤其是治疗窗较窄的底物）与达可替尼合用时，应调整药物的剂量或使用其他替代药物。

2.6 奥希替尼

奥希替尼于2017年被NMPA批准用于既往EGFR-TKI治疗进展、T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者。奥希替尼作为二线治疗药物仍可显著提高T790M 阳性患者PFS 及脑转移患者无病进展率，目前各指南推荐用于晚期NSCLC患者的一线治疗。

奥希替尼主要经CYP3A 代谢［26］，还可能存在并未完全明确的其他代谢途径。临床前研究共检测到AZ7550和AZ5104这两种具有药理活性的代谢产物。

肝药酶抑制剂可导致奥希替尼的代谢减少，但认为这一改变可能无临床意义。一项在晚期NSCLC 中展开的研究表明，与CYP3A4 的强抑制剂伊曲康唑合用时，奥希替尼的Cmax减少20%，AUC增加24%，代谢产物AZ5104 的暴露量无明显改变［27-28］。提示CYP3A4 强抑制剂可能不会显著影响奥希替尼的代谢。

肝药酶的诱导剂可导致奥希替尼的暴露量明显减少。晚期NSCLC 患者合用奥希替尼和CYP3A4 的强诱导剂利福平时，奥希替尼的AUC下降78%，AZ5104 的AUC下降82%、Cmax下降78%［27-28］。提示应避免同时使用奥希替尼与CYP3A4强诱导剂，阿期利康制药有限公司发布的2019年版甲磺酸奥希替尼药品说明书建议，若必须合用，奥希替尼的剂量可增至160 mg/d，停止服用CYP3A4强诱导剂3周后，恢复至原剂量80 mg/d。中效CYP3A4 诱导剂也可降低奥希替尼的暴露量［27］，也应慎用，尽量避免合用；奥希替尼与中效及低效CYP3A4诱导剂合用时，暂无相关剂量的调整要求。

体外研究表明，奥希替尼是CYP3A4/ 5 的竞争性抑制剂。奥希替尼与CYP3A4 底物（辛伐他汀）合用时，辛伐他汀的Cmax增加23%，AUC增加9%［29］，但这一改变无临床意义。因此认为奥希替尼与CYP3A4的底物合用时，相互作用的临床意义并不显著［27］。

2.7 阿美替尼

阿美替尼为全球第2 个第3代EGFR-TKI，是我国自主研发的创新药物，也是全球首个中位PFS 超过1年（二线用药）的第3 代EGFR-TKI。于2020年3 月被NMPA 批准用于既往经EGFR-TKIs 治疗时或治疗后出现疾病进展，且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者。临床研究表明，阿美替尼在疾病控制方面与奥希替尼相似，但对颅脑症状的控制效果略逊于奥希替尼。

阿美替尼目前仅有Ⅰ期临床数据尚未开展大型的代谢性临床研究。江苏膏森药业集团有限公司发布的2020年版阿美替尼药品说明书提示，该药物在血浆中主要以原形存在，部分由肝脏CYP3A 酶代谢。CYP3A4强抑制剂可导致阿美替尼AUC增加3.1～4.0 倍，应慎与大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等强CYP3A4抑制剂合用，目前无相关合用剂量调整的建议，建议尽量避免合用，若必须合用，严密监测不良反应。CYP3A 强诱导剂则可导致阿美替尼AUC减少约90%，故阿美替尼治疗期间应慎用利福平、卡马西平、苯妥英钠、圣约翰草等CYP3A强诱导剂。

3 常见EGFR-TKIs 比较

常见EGFR-TKIs 的代谢途径及酶抑制剂/ 诱导剂对其的影响，EGFR-TKIs对P450酶活性的影响及药物相互作用，常见P450 酶敏感底物及对其活性的影响见表1至表3。

表1 常见EGFR-TKIs的代谢途径及酶抑制剂/诱导剂对其的影响Tab.1 Metabolic pathways of common EGFR-TKIs and effect of enzyme inhibitors/inducers on them

表2 EGFR-TKIs对P450酶活性的影响及药物相互作用Tab.2 Effect of EGFR-TKIs on the activity of P450 enzyme and drug-drug interactions

表3 常见P450酶敏感底物及对其活性的影响Tab.3 Common P450 enzyme sensitive-substrates and the effect of different drugs on their activity

4 合理用药建议

EGFR-TKIs能显著延长NSCLC 患者PFS，OS等生存数据，从而成为EGFR 基因突变阳性患者的首选治疗方案。但EGFR-TKIs 在体内主要经P450 酶代谢，并能对其产生抑制作用，这使得伴有一些基础疾病的老年患者在长期合用其他药物时会产生一系列的DDI。临床常用的经CYP3A4代谢的他汀类、环孢素、卡马西平等，经CYP2D6 代谢的美托洛尔、普萘洛尔、氟西汀等，在慢性病老年患者中使用率较高，且治疗窗较窄，不适当合用的药品不良反应发生率极高。

EGFR-TKIs主要经CYP3A，CYP2D6，CYP1A2代谢，当与酶诱导剂或抑制剂合用时，可能使药效下降或不良反应加重，如厄洛替尼及埃克替尼均经CYP1A2 代谢，吸烟可诱导CYP1A2的活性，从而降低药物的疗效，故建议此类患者戒烟；西咪替丁为CYP3A4 及CYP2D6的抑制剂，大多数EGFR-TKIs 经此两酶代谢，若合用可加重药品不良反应。EGFR-TKIs 不仅经P450 酶代谢，同时也抑制了相关酶的活性，当一些敏感底物合用时，可使相应血药浓度升高，从而导致严重药品不良反应，如达可替尼可高度抑制CYP2D6 的活性，若联用治疗窗较窄的美托洛尔、右美沙芬、可待因、普罗帕酮合用时，可增加这些药品不良反应。厄洛替尼可抑制CYP3A4的活性，部分他汀类调脂药经CYP3A4代谢，若合用，建议选用不经CYP3A4代谢的瑞舒伐他汀。

综上所述，临床医师在制订肺癌靶向治疗方案时，也应充分考虑患者是否同时合并其他基础疾病，是否使用相关药物，合理设计药物方案，减少不必要的DDI，减少药源性疾病的发生，提高药物疗效。临床药师应协助医师提供药物相互作用的药物信息，做好用药监护，共同保障患者的治疗效果及用药安全。