氟桂利嗪联合血塞通治疗偏头痛有效性和安全性Meta 分析*

王 冰，刘欣欣，冯亚楠，赵 俐

（河北省药物警戒中心，河北 石家庄 050090）

偏头痛为临床常见的慢性神经血管性疾病，患病率为5%～10%，发病机制不明，但约60%的患者有家族遗传背景［1］。老年（65岁以上）男性发病率为7%，女性发病率为12%［2］。发病时多表现为搏动性头痛，也可引发单侧或双侧阵发性头痛。该病目前尚无特异性治疗方法，氟桂利嗪为当前疗效较好的药物，其作为钙通道阻滞剂，溶脂能力较强，可透过血脑屏障进入血液循环而发挥作用，但单用易产生耐药性，且根治效果差，故需联合用药［3］。血塞通中的三七总皂苷可有效改善脑血流量及血管功能［4］。有研究表明，与单用比较，氟桂利嗪联合血塞通可更明显地改善偏头痛的临床症状［5］，本研究中对相关临床随机对照试验（RCT）进行了Meta 分析与系统评价，为临床治疗偏头痛提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、PubMed和维普（VIP）数据库，检索时限为各数据库自建库起至2021年2 月24 日。中文检索词为“氟桂利嗪”“血塞通”“偏头痛”；英文检索词为“Flunarizine”“Xuesaitong”。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：1）研究类型，氟桂利嗪单用或联合血塞通口服制剂治疗偏头痛的RCT，无论是否使用盲法，语言限中文或英文；2）研究对象，符合2004年国际头痛学会偏头痛分类和诊断标准［6］，病程不限；3）干预措施，观察组和对照组均使用氟桂利嗪，观察组加用血塞通口服制剂。

排除标准：信息不完整；未公开发表；未设对照组；评价指标不明确。

结局指标：①总有效率，②发作次数，③发作持续时间，④疼痛程度，⑤不良反应发生率。采用疼痛程度评价标准评分。无疼痛，计0～1分；轻度疼痛，每月发作次数＜15 次，每次发作持续时间＜24 h，计2～4 分；中度疼痛，每月发作15～30 次，每次发作持续24～72 h，计5～7 分；重度疼痛，每月发作次数＞30 次，每次发作持续时间＞72 h，计8～10 分。痊愈，头痛及伴随症状均消失，停药1个月无复发；显效，疼痛程度评分减少超过50%；有效，疼痛程度评分减少21%～50%；无效，疼痛程度评分减少≤20%。总有效=痊愈+显效+有效。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 位研究员分别进行文献筛选、数据提取、交叉核对，如有异议，则由第3位研究员协助判断和决定。提取内容包括第一作者信息、发表年份、样本量、研究对象基本信息、干预措施、疗程、结局指标等。

1.4 文献质量评价

文献质量：采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献以下项目进行质量评价。1）随机方法。正确，采用随机数字表法或计算机统计软件等产生的随机序列分组；不充分，以入院顺序、住院号、出生日期等交替分组。2）隐藏分组。正确与充分，产生分配序列者不参与病例纳入，采用不透光信封、随机数字表法、计算机或专人产生隐藏随机序列，并保密随机序列；不充分，未按上述方法隐藏随机序列。3）盲法。采用单盲、双盲、三盲或未采用盲法。4）失访与退出。包括是否全程随访，是否报告失访与退出，失访与退出人数是否控制在10%以内。

偏倚风险：低风险偏倚，完全满足以上4 条质量标准；中风险偏倚，满足1 条及1 条以上质量标准；高风险偏倚，以上质量标准1条都不满足。

1.5 统计学处理

采用Rev Man 5.3 软件分析。分类资料以相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）表示，连续性资料以均数差（MD）及95%CI表示，各效应量均计算其95%CI和P值。当组内各研究间无统计学异质性（I2＜50%，P＞0.10）时，采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析，并进一步分析异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出874篇文献，最终纳入29篇［3，5，7-33］，筛选流程见图1。共纳入2 867 例患者，其中观察组1 435 例，对照组1 432例。患者的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

2.2 纳入研究的质量评价

29 篇文献中，2 篇［7，31］按治疗方法的不同分组，2 篇［3，24］采用随机抽签法分组，2 篇［12，19］按入院时间分组，12 篇［5，10-11，13，15，17，20，22-23.25，27，33］采用随机数字表法分组，1 篇［32］采用住院编号随机分组，其余研究均未提及具体随机分组方法；所有研究均未描述分配隐藏和盲法，均无失访与退出情况。纳入研究的偏倚风险评价见图2和图3。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 有效性评价

总有效率：有25 篇文献［5，7-14，16-27，30-33］报道，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.72），采用固定效应模型分析。结果表明，观察组的总有效率显著高于对照组［RR=1.24，95%CI（1.20，1.28），P＜0.000 01］。详见图4。

发作次数：有17 篇［5，7-14，17，20，22-23，25-27，29］报道，各研究间存在统计学异质性（I2=99%，P＜0.000 01），采用随机效应模型分析。结果表明，观察组治疗后发作次数显著少于对照组［MD=-6.17，95%CI（-8.19，-4.15），P＜0.000 01］。详见图5。

发作持续时间：有19 篇［5，7-12，17，20，22-31］报道，各研究间存在统计学异质性（I2=98%，P＜0.000 01），采用随机效应模型分析。结果表明，观察组治疗后的发作持续时间显著短于对照组［MD=-2.86，95%CI（-3.82，-1.89），P＜0.000 01］。详见图6。

疼痛程度：有25 篇［5，7-17，20-27，29-33］报道，各研究间有统计学异质性（I2=94%，P＜0.000 01），采用随机效应模型分析。结果表明，观察组治疗后疼痛程度显著轻于对照组［MD=-1.42，95%CI（-1.47，-1.37），P＜0.000 01］。详见图7。

2.3.2 安全性评价

有16 篇［5，7-8，10-17，22，24，28，31，33］报道，各研究间无统计学异质性（I2=0，P=0.84），采用固定效应模型分析。结果表明，两组患者的不良反应发生率相当［RR=0.85，95%CI（0.57，1.26），P=0.42］。详见图8。

续表1 纳入研究的基本特征Tab.1 （continued）Basic characteristics of the included studies

3 讨论

本研究结果表明，与仅使用氟桂利嗪比较，血塞通联合氟桂利嗪可明显提升临床治疗偏头痛的总有效率，有效改善偏头痛患者的头痛症状，减少发作次数，缩短疼痛持续时间，减轻疼痛程度。

偏头痛证属中医“厥头痛”等范畴，主要是由寒、湿、痰、火、虚等外邪侵犯所致［30］，多由精神因素、疲劳、低血糖以及强烈光照等因素诱发。中医治疗偏头痛，主张采取活血祛瘀和通络止痛的方法。

血塞通口服制剂的主要有效成分为三七总皂苷，现代药理学研究证实，三七总皂苷可明显改善患者的耐缺氧能力、脑血流及血管功能失调，防止血小板聚集，同时还具有镇痛、镇静效果［4］。血塞通主要用于治疗中风偏瘫、心脉淤阻、胸痹心痛、脑血管病后遗症、冠心病、心绞痛等疾病。氟桂利嗪可高效穿过血脑屏障，抑制Ca2+的内流过程，通过扩张血管、改善脑部血流状态，可纠正缺血、缺氧等症状，且有效预防脑部血管出现剧烈搏动［9］。基于当前的研究结果，氟桂利嗪联合血塞通与仅使用氟桂利嗪治疗偏头痛，患者不良反应发生率无明显差异。

综上所述，联合用药能有效发挥协同作用，促进脑部周围血液流动，明显改善偏头痛症状。然而，本研究结果受限于纳入研究质量不高、盲法表述不清晰、研究的样本量较小、疗程较短等因素，还需纳入更大样本量，严格遵循随机和盲法、多中心、高质量的临床试验进行进一步验证。