氨茶碱与多索茶碱对支气管哮喘治疗效果的meta 分析

高芹凤

山东省沂南县人民医院药学部，山东沂南 276300

支气管哮喘（bronchial asthma，BA）是以反复咳嗽、喘息、呼吸困难[1-2]等症状为主的呼吸疾病。据相关文献报道，全球现有的支气管哮喘患者约为3 亿[3]，而其中我国的患者数高达3000 万[4-5]。由此可见，支气管哮喘的患病人群较广，其作为我国乃至世界的高发疾病，给家庭及社会造成了巨大的负担。但截止到目前，该病的发生、发展等病理机制尚不十分明确。

氨茶碱与多索茶碱结构类似，同属黄嘌呤衍生物家族[6-7]，且均常用于支气管哮喘的临床治疗[8-10]。为探究多索茶碱与氨茶碱对支气管哮喘治疗的差异。本文对相关临床研究文献（随机对照试验）进行了meta 分析，拟通过循证医学的方法分析两药在治疗支气管哮喘方面的优劣与差异，从而为支气管哮喘的临床用药提供可靠的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

文献检测以电子检索为主，手工检索为辅。中文数据库主要包括中国知网、万方数据库、维普及中国生物医学文献数据库，英文数据库主要为PubMed。中文数据库检索词为“氨茶碱”“多索茶碱”“支气管哮喘”，英文数据库检索词为“Bronchial Asthma”“Doxofylline”“Aminophylline”。将各数据库从建库至2021 年7 月设置为检索时段。

1.2 纳入标准

①研究类型：随机对照试验；②符合公认的支气管哮喘诊断标准[11]；③年龄≥18 岁；④干预措施：试验组为静脉输注多索茶碱治疗，对照组为静脉输注氨茶碱治疗；⑤语种限定为中文和英文，不限制研究地域；⑥结局指标：临床疗效、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）。

1.3 排除标准

①各数据库重复收录的文献；②具体资料不详细的文献；③基础医学研究；④观察类研究；⑤样本量＜60 例的临床研究文献；⑥与本研究内容不相符的研究。

1.4 质量评价

由两名独立评价员通过纽卡斯尔－渥太华质量量表对纳入文献进行偏倚风险评估。若评估意见不一致，则由第三名评价员进行评估，并经投票达成最终决定。

1.5 统计学方法

采用Review Manager 5.3 软件对文献数据进行录入、计算、处理。连续变量资料采用均数差（mean difference，MD），计数资料用相对危险度（relative risk，RR）表示，两者均以95%CI 表示。用I2值检验研究之间异质性，若I2＜50%且P ＞0.1 认为异质性较低，采用固定效应模型进行分析；若I2＞50%，或P ≤0.1 则认为异质性较高，采用随机效应模型进行分析，以森林图表示最终结果。

2 结果

2.1 文献检索

初步检索文献共计1118 篇，其中中国知网237 篇、万方421 篇、维普228 篇、中国生物医学文献231 篇、PubMed 1 篇。通过NoteExpress 进行了筛选，排除1107 篇。最终纳入本研究的文献有11 篇。见图1。

图1 筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征

所纳入的11 篇文献[12-22]均为随机对照研究，其中最大样本量为160 例，最小样本量为60 例，总样本量为1160 例，干预及对照措施均符合纳入标准。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 文献质量评价

在纳入的11 篇文献中，有2 项文献[12-13]采用随机数字表法，1 项[22]采用抽签法，其余8 项[14-21]均表示进行了随机分组，但随机方法未明确描述。11 篇文献[12-22]均未提及盲法，分配隐藏描述亦不清楚，11 篇文献的数据均完整，可提取，未发现其他偏倚风险。纳入文献的偏倚风险评价见图2，偏倚风险百分比分布见图3。

图2 偏倚风险评价

图3 偏倚风险百分比分布

2.4 meta 分析

2.4.1 两组临床疗效比较 共有11 篇文献[12-22]报道了总有效率，经异质性检验发现，各文献间不存在异质性（I2=0%，P=0.89），故予固定效应模型进行meta 分析。结果显示，多索茶碱组的临床疗效优于氨茶碱组，差异有统计学意义[RR=1.19，95%CI（1.13，1.25），P ＜0.000 01]，见图4。倒漏斗图显示，各文献间的发表偏倚较小，见图5。

图4 两组临床疗效比较森林图

图5 两组临床疗效比较倒漏斗图

2.4.2 两组FVC 比较 共有5 篇[12-14,21-22]文献报道了FVC，经统计发现，各文献间存在显著异质性（I2=96%，P ＜0.000 01），故予随机效应模型进行分析。结果显示，多索茶碱组FVC 高于氨茶碱组，差异有统计学意义[WMD=0.43，95%CI（0.06，0.79），P=0.02]。见图6。2.4.3 两组FEV1比较 共有4 篇文献[12,14-15,21]报道了FEV1，经统计发现，各文献间不存在异质性（I2=0%，P=0.42），故予固定效应模型进行分析。结果显示，多索茶碱组FEV1高于氨茶碱组，差异有统计学意义[WMD=0.24，95%CI（0.18，0.31），P ＜0.000 01]，见图7。倒漏斗图显示，各文献间的发表偏倚较小，见图8。

图6 两组用力肺活量比较森林图

图7 两组第一秒用力呼气量比较森林图

图8 第一秒用力呼气量倒漏斗图

3 讨论

氨茶碱，化学式为C16H24N10O4，为茶碱与乙二胺的复盐，具有较强的收缩支气管平滑肌的作用[23-24]。多索茶碱，化学式为C11H14N4O4，可通过抑制平滑肌细胞内磷酸二酯酶的生成与分泌，从而发挥松弛支气管平滑肌的作用[25-26]。

本研究结果可知，支气管哮喘患者经多索茶碱治疗后，其临床疗效、FVC、FEV1均高于静脉滴注氨茶碱的支气管哮喘患者（P ＜0.05），由此可见，多索茶碱治疗支气管哮喘的临床效果是肯定的，且在0.3 g/次、1 次/d 的用法用量下治疗7 d 以上时，效果最为显著。

目前，多索茶碱治疗支气管哮喘的机制已基本明确，其主要从支气管扩张、抗炎两个方面发挥治疗作用：①支气管扩张作用。一方面，多索茶碱作为一种非选择性磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）抑制剂，可抑制环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的PDE3 和PDE4 水解，从而升高cAMP 和环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的胞内水平，cAMP 和cGMP 可分别激活蛋白激酶A 和蛋白激酶G，从而舒张平滑肌，扩张支气管；另一方面，多索茶碱可抑制胞内钙离子的释放及胞外钙离子的内流，从而降低钾通道的开放概率，进而松弛支气管平滑肌。②抗炎作用。多索茶碱可抑制血小板活化因子造成的气道收缩，从而抑制血栓素A2的活性并抑制其向血液循环中释放，发挥抗炎作用；其次，多索茶碱还能抑制白三烯的生成，从而预防由其引起的呼吸道损伤。从机体对多索茶碱的耐受性方面上看，多索茶碱在心血管系统及神经系统的耐受性良好，可能与其对腺苷受体的亲和度较低有关；另外，多索茶碱可提升患者的睡眠质量，但氨茶碱在此方面的问题也很突出。

纳入文献在FVC 方面存在异质性，原因可能为各文献基础治疗所用的药物及用法用量不一致，氨茶碱、多索茶碱的厂家、用法用量、疗程等不一致，纳入患者病程不一致，检测FVC 的仪器不一致，纳入患者的年龄段及男女比例不一致。

本研究显示多索茶碱治疗支气管哮喘的临床效果优于氨茶碱，但限于所纳入的原始数据的质量参差不齐，仍需多中心、大样本的临床试验予以进一步验证，才能获得更为真实、准确的循证医学证据。