链霉蛋白酶治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

王 婷， 董卫国

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是1982年由澳大利亚学者Marshall和Warren首次在胃黏膜活体组织中分离培养出来的[1]，二人由此获得了2005年诺贝尔生理学或医学奖。研究表明，全球H.pylori感染率为44.3%，其中发达国家占34.7%，发展中国家占50.8%[2]。流行病学调查显示，2009年至2013年我国H.pylori平均感染率为42.06%[3]。2015年发表的《H.pylori胃炎京都全球共识报告》明确H.pylori感染为传染性疾病，且被WHO证实为胃癌Ⅰ类致癌原[4]。由此可见，H.pylori感染已成为一个全球性公共卫生健康问题。近年来，随着抗生素的滥用，H.pylori耐药率逐渐上升[5]，至此根除H.pylori的治疗已成为医学工作者的一大研究热点，而链霉蛋白酶就其本身强大的蛋白分解作用在根除H.pylori的治疗中取得不错的疗效。以下将围绕链霉蛋白酶治疗H.pylori的研究进展作一概述，为链霉蛋白酶的应用提供参考依据。

1 H.pylori

H.pylori是一种定植于胃黏膜上皮的革兰染色阴性杆菌[6]，也是一种人体中常见的胃内病原体，国内外相关研究显示，H.pylori感染者是目前唯一明确的传染源，主要通过口-口、粪-口、胃-口等方式传播，还可能存在水源性传播[7]。H.pylori感染可导致胃酸分泌增加，进而损伤胃黏膜，它在慢性胃炎、消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃黏膜相关组织淋巴瘤、胃癌等上消化道疾病的致病中发挥重要作用[8]。另外，H.pylori还和多种胃肠外疾病有关，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病[9]、缺铁性贫血[10]、特发性血小板减少性紫癜[11]、糖尿病[12]等。

研究表明，H.pylori毒力因子CagA与尾型同源盒1(CDX1)的异常表达相关，CDX1是一种调节胃肠道分化的转录因子，其表达增加可促使细胞增殖并发生迁移，最终促进胃癌的发生发展[13]。《第五次全国H.pylori感染处理共识报告》指出，根除H.pylori可改善胃黏膜炎性反应，阻止或延缓胃黏膜萎缩、肠化生的发生和发展，并部分逆转萎缩，也可不同程度地降低胃癌发生率，尤其是早期根除[4]。因此，H.pylori感染患者应尽早治疗。

2 链霉蛋白酶

链霉蛋白酶是1962年首次从灰色链球菌培养基滤液中分离出来的一种非特异性蛋白水解酶混合物，可以切断黏液蛋白的肽键，溶解胃内的黏液，使胃内的黏膜层变薄，在胃镜操作前服用链霉蛋白酶可使图像更清晰，检查时间更短，使用的生理盐水量更少，从而提高了早期胃癌的检出率[14]。近年来，对链霉蛋白酶作为一种黏蛋白溶解剂用于根除H.pylori进行了广泛研究，并在这一方面取得良好疗效[15-19]，但也有学者研究发现，链霉蛋白酶在治疗H.pylori感染方面并未取得显著效果[20]，这说明链霉蛋白酶根治H.pylori还需要大样本、多中心的临床试验加以研究和证明。

2.1 链霉蛋白酶抗H.pylori的作用机制链霉蛋白酶治疗H.pylori感染的作用机制主要包括两方面，即链霉蛋白酶抑制H.pylori生存和链霉蛋白酶影响抗H.pylori抗菌药的作用效果。

从1990年开始，国内外普遍认为H.pylori可定植于胃黏液凝胶层，凝胶层中的黏蛋白发挥润滑及保护作用，并且形成一道有效的保护屏障，阻止致伤物质对胃黏膜的损伤，从而有利于H.pylori的生存[21-22]。据这一研究，董浩等[23]对32例H.pylori阳性胃癌患者的术后标本进行探究发现，链霉蛋白酶可使胃黏液层变薄，冲刷H.pylori，使细菌数量明显减少。同年，董浩等[24]再次提出链霉蛋白酶可以降低H.pylori感染患者MUC1和MUC5 AC的水平，从而使黏液层变薄；还可以破坏H.pylori赖以生存的胃黏液凝胶层，使H.pylori充分暴露；此外，经链霉蛋白酶处理过的黏液层抗H.pylori能力可能会增强。总之，链霉蛋白酶通过溶解黏液破坏了H.pylori的生存环境，有效抑制H.pylori的增加，且使其数量显著减少，因此达到治疗的目的。

Tian等[25]以小鼠为研究对象证实了链霉蛋白酶能增加阿莫西林和甲硝唑向胃黏膜的弥散量，使两者在胃组织及血浆中的浓度升高，且以局部胃组织升高为主，持续时间长，从而达到抗菌的作用。另一研究以感染H.pylori的蒙古沙鼠为研究对象，为期1周时间探究链霉蛋白酶辅助低剂量抗生素治疗H.pylori的疗效及药理机制，结果显示：高剂量链霉蛋白酶四重组(奥美拉唑、链霉蛋白酶、阿莫西林、克拉霉素)的根除率为80.0%(12/15)，高剂量抗生素三联组(奥美拉唑、阿莫西林、克拉霉素)的根除率为86.7%(13/15)，且高剂量链霉蛋白酶四重组的抗生素剂量仅为高剂量抗生素三联组的1/20，这说明链霉蛋白酶在根除H.pylori中显著减少了抗生素的剂量，其药理机制可能是链霉蛋白酶清除黏液层，促进胃酸和胃蛋白酶原的分布，并且增强了胃黏膜层深部抗生素的浓度[26]。还有学者[27]认为，阿莫西林和甲硝唑主要随胃酸的分泌而转移，并且链霉蛋白酶能够通过影响这两种抗生素的转移发挥治疗H.pylori感染的作用。总之，链霉蛋白酶在偏中性的环境下切断黏液蛋白的肽键，分解胃内黏液，缩小抗菌药物的弥散距离，从而使抗生素在胃内有效扩散[28]，还可以阻止黏蛋白与抗菌药物结合，使抗菌药物直接到达H.pylori的定植部位；此外，链霉蛋白酶还可与抗H.pylori药物结合，提高局部胃组织的抗菌浓度，延长了药物有效作用时间。

2.2 链霉蛋白酶抗H.pylori治疗的优势临床常采用质子泵抑制剂、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑的标准三联疗法或铋剂联合三联疗法的四联疗法根治H.pylori，但随着抗生素在临床中的广泛应用，H.pylori的耐药性不断增加，其耐药率如下：甲硝唑：41.8%，莫西沙星：39.2%，克拉霉素：31.0%，阿莫西林：6.7%[29]。随着抗生素耐药率的提高，未来临床根治H.pylori前，势必需要采用药敏培养试验或分子生物学等方法检测抗生素的耐药性，但这些检测方法费用昂贵、操作技术要求高，会增加患者的经济负担。另外，长期大量使用根治H.pylori的抗生素可导致胃肠道不良事件的发生，如：恶心、味觉障碍、消化不良、腹痛、腹泻等，从而影响患者的依从性[30]。同时，两种抗生素联合使用可能会致宿主肠道菌群多样性减少，从而使胃肠道病原体不断增殖[31-33]。因此，亟需探寻一种新的、更有效的治疗方案来根治H.pylori。

研究[19]发现，链霉蛋白酶不仅可以增强抗生素的浓度，而且不会被消化道吸收，能够保护胃黏膜上皮。另外，链霉蛋白酶的药物不良反应较少，不良反应发生率仅8.00%，所以安全性较高[18]。尹庆娜[18]对150例H.pylori感染者进行研究，结果表明，链霉蛋白酶联合三联疗法能提高治疗的有效率和H.pylori的根除率，降低其复发率，且无明显不良反应，与多位学者的研究结果一致[15-19]，但也有学者认为，链霉蛋白酶并未取得显著疗效，可能由于胃内pH未达到6～8及给药方法不充分所致[20](见表1)。虽然链霉蛋白酶在治疗H.pylori方面的研究尚存在分歧，但大多数文献均表明链霉蛋白酶联合三联疗法治疗H.pylori感染较单纯三联疗法的疗效更佳，因此可考虑在临床使用此种治疗方案，以提高根治率及患者依从性。

表1 链霉蛋白酶治疗H.pylori的相关临床试验

3 小结

H.pylori感染是人群中最常见的慢性细菌性感染，可引起多种胃肠及胃肠外疾病，严重影响患者生活质量，而提升H.pylori的规范诊治水平，根治H.pylori显得尤为重要。目前，临床根治H.pylori常采用三联或四联疗法，但由于近年来抗生素耐药情况增加、患者依从性差等问题，常规治疗方法的有效性逐渐降低，而链霉蛋白酶可通过抑制H.pylori生存及影响抗菌药的作用效果辅助根除H.pylori，这不仅可以提高治疗的有效率和根除率，降低复发率，还可以降低抗生素的使用剂量，减少抗生素产生的不良反应，并且其自身不良反应少、安全性高，最重要的是在克服抗生素耐药方面具有独特的优势，所以链霉蛋白酶辅助治疗有望成为根除H.pylori的有效方法之一。但仍需要进一步进行大量随机双盲大样本多中心临床试验，去探究链霉蛋白酶辅助治疗H.pylori感染的相关效应及能否在临床中推广使用。