血清高敏C 反应蛋白/ 白蛋白比值与假定血管源性脑白质高信号的相关性研究

汪可强，纪晓雯，贺 赟，王卫华

（安徽医科大学附属巢湖医院神经内科，安徽 合肥 238000）

假定血管源性脑白质高信号（white matter hypertensity of presumed vascular origin，WMH）是脑小血管病的重要亚型之一，与血管危险因素和年龄密切相关[1]。在早期可能没有明显的临床症状，但晚期会给患者造成精神障碍、记忆障碍、运动功能障碍、认知障碍，甚至大脑皮层萎缩，从而导致进行性痴呆，影响患者的生活质量[2]。血清炎症因子在WMH的发生发展中起着重要作用，甚至被用作评价WMH 的生物学指标[3]。C 反应蛋白（CRP）作为急性时相反应蛋白，是一项敏感但非特异性的炎性因子指标，参与局部或全身炎症反应。血清白蛋白（ALB）可反映机体的营养状态和肝脏功能，可用于判断疾病严重程度。研究表明[4]，高敏C 反应蛋白/白蛋白（CAR）与心血管疾病有关。白敏等[5]已证明CAR 是急性缺血性卒中患者30 d 内死亡的独立危险因素，可用于急性缺血性卒中患者30 d 生存评估，然而迄今为止有关CAR 与WMH 关系的研究较少见。因此，本研究以脑白质高信号患者为研究对象，观察患者血清CAR 水平，探讨其与WMH 的相关性，以期为WMH 的诊治及预防提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020 年2 月-2021 年2 月在安徽医科大学附属巢湖医院神经内科门诊或住院的119 例脑白质高信号患者。根据头颅MRI 图像，按照Fazekas 量表[6]评分将不同程度的WMH 患者分为三组：WMH1 级组49 例（散在斑点状局限性病灶分布于侧脑室周围，Fazekas 评分1～2 分）、WMH2级组38 例（双侧侧脑室周围可见局限性、非融合或部分融合性斑片状病灶，Fazekas 评分3～4 分）；WMH3 级组32 例（病变融合成片，累计整个侧脑室周围，Fazekas 评分5～6 分）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①年龄在40～80岁；②所有入选者均经磁共振成像（MRI）诊断为WMH 患者，并符合2015 版《中国脑小血管病诊治共识》给出的诊断标准。排除标准：①非血管原因导致的脑白质病变病史，如缺氧性脑病、一氧化碳中毒、多发性硬化等；②腔隙性脑梗死以外的脑卒中病史；③患有严重心脏疾病、肝肾功能不全、恶性肿瘤、严重感染等；④颅内外大血管狭窄＞50%；⑤存在头颅MRI 检查禁忌，不能配合完成检查者；⑥患有明显认知减退、精神异常者。

1.3 方法 入组1 周内进行头颅3.0T MRI T2WIFLAIR 影像学检查。采用德国Siemens 公司Magnetom Trio Tim 3.0T MR 扫描仪对受试者进行头部扫描，采集序列包括T1加权成像、T2加权成像和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）。

1.4 观察指标 收集所有受试者入院时一般临床资料，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、既往卒中史、吸烟、饮酒史，24 h 内采集空腹静脉血，检测血常规，采用全自动生化仪（德国Siemens 公司）检测同型半胱氨酸（HCY）、总胆固醇（TC）、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白蛋白（ALB）水平，计算CAR。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料用（）表示，多组比较采用单因素方差分析，进一步比较两两之间的差异采用LSD 法；非正态分布的计量资料采用[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 检验；计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验。对CAR 与WMH严重程度的关系采用相关性分析，符合正态分布的指标采用Pearson 相关分析，不符合正态分布的指标采用Spearman 相关分析。将一般资料中有统计学意义的变量纳入单因素Logistic 回归分析，以P＜0.05 为标准筛选出相关影响因素后纳入多因素Logistic 二元回归分析，分析WMH 病变的独立危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 三组年龄、高血压、既往卒中史、HCY、hs-CRP、ALB、CAR 两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中WMH3 级组CAR 水平高于WMH1 级、WMH2 级组，WMH2 级组CAR 水平高于WMH1 级组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 三组一般资料比较[，M（P25，P75）]

表1 三组一般资料比较[，M（P25，P75）]

注：a 表示与WMH1 级组比较，P＜0.05；b 表示与WMH2 级组比较，P＜0.05

2.2 CAR 水平与WMH 严重程度的相关性分析Spearman 相关性分析显示，WMH 严重程度与hs-CRP（r=0.551，P＜0.05）、CAR（r=0.574，P＜0.05）呈正相关，与ALB 呈负相关（r=-0.212，P＜0.05），见图1。

图1 hs-CRP、ALB、CAR 与WMH 严重程度的相关性分析

图1 hs-CRP、ALB、CAR 与WMH 严重程度的相关性分析（续）

2.3 WMH 严重程度的影响因素分析 将三组一般资料比较中有统计学意义的因素纳入单因素Logistic回归分析，筛选出影响WMH 程度的相关因素。结果表明，年龄、既往卒中史、CRP、HCY、CAR 是WMH病变程度的危险因素（P＜0.05），见表2。将单因素Logistic 回归分析中有统计学意义的因素纳入有序多因素Logistic 回归分析，因共线性诊断提示hs-CRP 和CAR 方差膨胀因子均大于10，容忍度小于0.1，且本文主要研究CAR，故剔除hs-CRP，将年龄、高血压、脑梗死病史、CAR 纳入有序多因素Logistic回归分析，结果显示：年龄、高血压和CAR 是WMH严重程度增加的独立危险因素，见表2。

表2 WMH 严重程度的影响因素分析

3 讨论

WMH 是一种弥漫性脑缺血病变，起源于较小的穿支动脉（直径40～200 μm）的多发性闭塞。炎症、内皮功能衰竭、血脑屏障功能障碍等多种机制被提出可解释WMH 的发病机制[7]。已有动物实验和临床研究证实[8，9]，炎症在WMH 中发挥着重要作用，但与炎症相关的发病机制尚未完全阐明，提示影响WMH 的炎症因子仍有待进一步研究。

hs-CRP 是炎症反应的一项重要因子，较高水平的CRP 与WMH 的起病和进展相关[10]。本研究显示，hs-CRP 水平与WMH 的严重程度呈正相关（r=0.551），与郭大志等[11]研究结果类似。hs-CRP 影响WMH 的机制主要考虑为其在炎症反应中可激活单核巨噬细胞上调，激活补体系统，损伤血管内皮细胞，导致炎性物质释放，促进动脉粥样硬化的形成及发展，所以hs-CRP 会间接导致脑灌注下降，使脑白质发生脱髓鞘的病理改变[12]。

ALB 是人类血浆中最丰富的蛋白质，多用于患者营养状态的评估。Ishida S 等[13]研究发现，血清ALB 与血清CRP 呈负相关，提示血清ALB 水平与炎症的关系比与营养的关系更密切。本研究中，ALB水平也与WMH 的严重程度呈负相关（r=-0.212），虽然ALB 在三组之间的相关性并不密切，但是WMH3 级组ALB 水平高于WMH1 级组和WMH2级组。ALB 或许可作为WMH 的保护因素，其机制可能与ALB 的抗氧化活性有关，其通过减少小胶质细胞和T 细胞活化而起到抗炎作用。

CAR 是一种整合全身炎症反应和营养状况的生物标志物，组合使用这些指标可能会提供比单独使用其中一个有更高的灵敏度，两者的平衡关系更能准确地反映机体的实际情况。既往研究表明[14，15]，在预测急性医疗状况患者的预后方面，CAR 优于hs-CRP 或ALB。金霞霞等[16]研究发现，CAR 对脑梗死复发的预测有辅助价值，但目前关于CAR 在WMH 的诊断方面的研究较少。本研究结果显示，不同程度的WMH 患者CAR 水平具有差异，且CAR随WMH 程度的加重而逐渐升高（r=0.574）。进一步的Logistic 回归分析提示，CAR 是影响WMH 严重程度的独立危险因素之一。本研究还发现WMH2 级组、WMH3 级组比WMH1 级组合并有更高的腔隙性脑梗死病史百分比，与卞益同等[17]研究结果类似，提示WMH 与脑梗死可能有着类似的发病机制。CAR与WMH 相关的机制可能是多因素的：hs-CRP 升高诱导各种黏附分子、细胞因子和趋化因子表达上调，损伤血管内皮细胞，刺激血管平滑肌细胞增生肥大，同时ALB 的降低导致机体抗氧化能力下降，加速动脉粥样硬化斑块的形成[18]，两者共同促进脑白质病变。另外，本研究表明，三组患者的年龄、高血压百分比、Hcy 水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），这与以往研究结论类似[19，20]。说明Hcy、高血压与年龄也参与了WMH 的病理学过程，可能的机制是通过破坏血脑屏障的完整性、损伤血管内皮细胞，从而导致WMH 的形成。

本研究不足：样本量较小，需进一步扩大样本量从而得到更为准确的数据；白蛋白水平受营养状况、蛋白质总水平或BMI 的影响，因此这些因素在入院时应予以考虑。

综上所述，CAR 水平与WMH 的严重程度有关，并且CAR 作为临床常用的指标，相对于头颅MRI 更易获得，可对WMH 起到早期预警作用。在临床工作中，对CAR 升高的患者，特别是老年人群应采取适当的抗炎、补充营养等治疗措施，以预防和延缓WMH 的进展。