5-ASA在炎症性肠病相关结直肠癌中的化学预防作用

近年来我国溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)的发病率呈迅猛上升的趋势。随着病程的延长，UC发生癌变的风险逐年增加，减少癌变并发症的发生对患者预后、减轻国家负担具有重要意义。化学预防是指使用特定的药物或营养剂来预防、抑制或逆转癌变过程。5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)在体内外研究

中证明对大肠黏膜异型增生和癌变具有保护作用，多项临床研究结果显示,5-ASA对炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)相关结直肠癌具有化学预防作用

，但基于人群的研究暂无相关保护作用的发现

。本文将对IBD相关结直肠癌的预防方法作一介绍，并重点阐述5-ASA在IBD相关结直肠癌中的化学预防作用及机制。

2.泰国留学生选择请求言语行为策略时受社会距离、社会地位、开展难度的影响，分析三种要素的影响得出以下结论：

精神分裂症主要指个性、情感以及思维等方面出现异常，临床主要表现为精神活动与周围环境协调性差，其中青壮年是高发人群[5]，极大影响了患者的身体健康以及生活质量，同时也给社会带来较大的负担。首发精神分裂症往往起病缓慢，发病早期较难引起患者及其家属的重视，若治疗、护理不及时，则会造成病情不可逆性恶化[6]。

1 IBD相关结直肠癌

UC是IBD的亚型之一，本质是一种肠道非特异性炎症。自1925年Burril Crohn首次报道IBD导致结直肠癌以来，IBD相关结直肠癌已经成为UC最严重的并发症之一，占死亡的10%～15%

。UC患者中广泛病变、长病程、年轻起病、结直肠癌阳性家族史、合并原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是IBD相关结直肠癌的风险因素

，此类患者应加强结直肠癌的监测和预防。

2 IBD相关结直肠癌的预防方法

IBD相关结直肠癌的预防手段主要包括内镜定期监测异型增生和癌变、内镜下手术和外科手术切除肠段、通过分子生物标志物监测以及化学药物预防。近30年来，欧洲国家IBD相关结直肠癌的发生率似有下降，尤其是在UC患者中，这可能得益于监测技术的改进、手术切除率的提高以及化学预防药物的使用

。因此，识别高危患者并进行适当的预防，对降低患者IBD相关结直肠癌风险非常重要。

Bus等

研究表明，5-ASA能选择性诱导结直肠癌患者的肿瘤细胞凋亡，推测其可能有助于大肠癌的化学预防。Moody等

在一项长达10年包括175例UC患者的队列研究中证明，停止或未能坚持柳氮磺胺吡啶治疗的患者(31%)结直肠癌发病率显著升高(

<0.001)，而继续长期治疗者癌变率仅为3%，显示了氨基水杨酸盐潜存的化学预防作用。Tang等

的研究表明，大于常规剂量的5-ASA治疗对于降低IBD相关结直肠癌的风险可能具有特别重要的意义。然而，Mak等

首次在亚洲地区范围内研究化学预防药物在IBD患者中的作用，这项基于中国2 103例IBD患者的队列研究中，长达15年的随访显示，香港IBD患者5年、10年和15年的肿瘤累积发病率分别为1%(0.6%～1.5%)、2.8%(2.0%～3.9%)和4.8%(3.4%～6.5%)，使用5-ASA与降低癌症风险无相关性(a

=1.22，95%

：0

60～2

48，

=0.593)。

逆变器转化效率通常会受以下两种因素影响：①把直流电流快速转换成交流正弦波，在一定程度上会给功率半导体整体发热产生很大损失。②逆变器MPPT中的控制算法会严重影响整个转换效率[3]。光伏电池阵列中的输出电流与电压会随日照的温度变化发生巨大变化，且随用电设备负载率的变化发生较大波动。逆变器的MPPT算法在一定程度上可以对电流与电压进行有效控制，使光伏系统能够快速达到最大输出功率，并且能够在短时间内跟踪到最大电力点，转化效率也将得到进一步提高。当负载率在63%左右时，在此条件下的逆变器电气效转换效率呈现的是一种最高状态。

与散发性结直肠癌的“基因突变—腺瘤—癌变”发病机制不同，IBD相关结直肠癌是遵循“炎症—不典型增生—癌变”的炎癌序列，长期持续的炎症反应贯穿IBD相关结直肠癌起病到进展的始终，是IBD相关结直肠癌发生发展的核心过程。5-ASA安全性高、不良反应小，是IBD首选药物治疗。现有研究表明

，5-ASA可减少IBD相关结直肠癌的发生发展，其抗炎特性可能是化学预防的关键因素。此外，越来越多的研究发现5-ASA具有独立于抗炎作用以外的抗肿瘤特性，有望成为IBD相关结直肠癌的化学预防药物，但其分子机制尚不明确。

3 5-ASA的化学预防作用

自1994年Pinczowski等首次提出

，对IBD相关结直肠癌化学预防的药物研究不断开展，包括非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、5-ASA、他汀类药物、免疫调节剂、叶酸、维生素D、钙剂、熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)、益生菌、中草药等。然而这些试验鉴于伦理方面的障碍依赖于观察性研究证据，目前仍缺乏高质量的大规模的随机对照试验去验证。

UC癌变的一些分子改变(如染色体和微卫星不稳定性、非整倍体和p53突变等)在肠黏膜上皮组织发生异型增生前可检测到，为分子检测提供了生物基础。先进的分子检测技术使得通过检测不同生物样本(如最常用的结直肠活检样本以及血液、粪便和尿液样本)中的关键生物标志物来监测UC的癌变成为可能。相比内镜监测，分子监测具有更高依从性和客观性，可作为筛查UC中不典型增生/癌变的补充工具，但目前尚处于研究阶段，其有效性、灵敏度和特异度仍需进一步开发和验证。

2015年

和2017年

的两篇Meta分析结果显示，5-ASA的使用降低了UC相关结直肠癌患者的风险，尤其是服用高于一般日常剂量(5-ASA≥1.2 g/d)的病例(

=0

58，95

：0.45～0.75)。虽然3项基于人群的研究显示5-ASA对IBD患者有积极作用，其发生结直肠癌的相对风险为0.08～0.60，但另外7项基于人群的研究显示无显著的保护作用

。表1列出了2015年以来发表的评价5-ASA在结直肠癌/上皮内瘤变中作用的相关Meta分析。

肠道微生物群具有调节T淋巴细胞、CD4

Treg细胞的功能，以及调节多种白细胞介素的产生。越来越多的证据支持肠道微生物群和先天免疫反应在引发和维持结肠黏膜炎症以及最终促进结肠癌方面的作用，IBD患者肠道菌群失衡已成为IBD相关结直肠癌发病机制中的一个关键因素

。与健康人相比，IBD患者具有促炎作用的侵袭性大肠杆菌黏附增加，具有抗炎作用的细菌减少

。大肠杆菌素可以诱导散发性结直肠癌

和小鼠中炎症相关结直肠癌。体外研究

首次发现5-ASA治疗可降低pks基因的表达，并以剂量依赖性的方式抑制大肠杆菌的生长，并下调与IBD相关的细菌毒力基因，抑制pks(+)的结直肠癌相关大肠杆菌在结肠上皮细胞(Caco-2)中引起的DNA损伤。在Cevallos等研究中，5-ASA可通过激活肠上皮中的PPAR-γ信号来改善结肠炎并抑制大肠杆菌在肠道中的扩张，从而抑制肠道微生物群的失衡

。Yoo等最新研究发现，5-ASA可靶向过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)，特异性激活肠上皮细胞中的线粒体，恢复上皮细胞缺氧状态，降低循环中由于肠道菌群失调而增加的TMAO水平

。这些结果表明，5-ASA可以消除IBD和结直肠癌患者大肠杆菌的促炎和致癌作用。肠道微生物群的改变与IBD的慢性炎症有关

，长期持续的炎症引起的细胞因子和活性氧生成增加通过助长某些细菌的生长或杀死其他细菌，来改变并形成相应的肠道微生物群。Dai等研究发现，与正常人群相比，IBD患者肠道的微生物种属及代谢产物均发生显著变化，而5-ASA治疗可部分恢复其改变，表明5-ASA可能通过调节肠道微生物群与相关代谢产物在不同途径中发挥有益作用

。

铁死亡是一种铁依赖性氧化性细胞死亡形式，也是一种受调节的坏死过程和对肿瘤抑制的反应。有研究表明，UC患者肠黏膜中铁死亡加重肠道炎症反应

。柳氮磺砒啶是细胞铁死亡的诱导剂

，而5-ASA作为柳氮磺砒啶的活性水解产物，其抗肿瘤特性是否与铁死亡相关值得我们深入挖掘。

5-ASA较其他IBD治疗药物疗效明确，耐受性高，毒副作用小，且研究

表明长期维持治疗可降低IBD相关结直肠癌的发病率，近30年来一直被公认为是轻-中度UC诱导缓解和维持缓解的一线药物。IBD相关结直肠癌的发病机制复杂，目前被认为慢性炎症所致黏膜分子改变是其发生发展的核心过程。鉴于癌症流行病学的方法学问题，进一步分析受5-ASA影响的细胞途径中的特定靶点，可能有助于了解药物的作用及建立新的衍生物，在IBD相关结直肠癌的化学预防方面具有更高的疗效。

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