选对降糖药，降低并发症

常怡勇

如今，糖尿病可防可控已为共识。但在其发展过程中引起的微血管病变是各类型糖尿病并发症的病理基础和特异性表现，是影响糖尿病预后的关键因素，也是糖尿病患者致死、致残的重要原因。因此，在糖尿病治疗药物的选择上更应关注药物对微血管病变的影响，降低并发症的发生概率。

目前一般认为，二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类以及α-糖苷酶抑制剂等传统降糖药虽然可有效降糖，但尚缺乏可靠证据表明其能降低心血管疾病（CVD）风险。部分新型降糖药在降低糖尿病并发症方面显示出明显优势。

GLP-1RA属于肠促胰素类药物，其以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。该类药物可使糖化血红蛋白（HbA1c）下降0.5%～1.5%。

目前国内上市的GLP-1RA有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽、洛塞那肽和度拉糖肽，均需皮下注射。

对于合并糖尿病肾病的2型糖尿病（T2DM）患者，当肾小球滤过率（e G F R）≥3 0 m l /（min·1.73m2），尿白蛋白与尿肌酐的比值（ACR）>30mg/g（尤其是>300mg/g）时，对心血管事件发生风险增加的患者，使用GLP-1RA可延缓肾脏病的进展和/或降低心血管事件发生风险。

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者严重的微血管并发症，是引发终末期肾脏病的常见病因。DN发病机制复杂，目前对DN的治疗尚无突破性进展。GLP-1RA作为一种新型降糖药，不仅在降糖方面有优势，而且能影响DN的发生发展。

GLP-1RA类似物利拉鲁肽通过抑制内质网应激、调节内皮细胞生长因子、延缓足细胞（podocyte，即肾小囊脏层上皮细胞）损伤、抑制炎症及氧化应激、调节自噬等多种机制对肾脏起到保护作用。

此类药物最常见的不良反应为胃肠道反应，但这些反应多为一过性，随着治疗时间延长可减弱或消失。也可在医生指导下采取适当的预防手段，使之降至最低。

DPP-4抑制剂主要通过抑制DPP-4的活性，提高体内活性胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽浓度，发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素作用。该类药物可使HbA1c下降0.4%～0.9%。

目前经国家药品监督管理局（NMPA）批准上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和维格列汀，均为口服制剂。

西格列汀可以减少糖尿病患者尿白蛋白的排泄；沙格列汀可以降低尿微量白蛋白；阿格列汀可降低尿ACR（指尿白蛋白和尿肌酐的比值）。无论葡萄糖浓度如何，DPP-4抑制剂均可以改善肾脏炎性标志物和减少蛋白尿的排泄。DPP-4抑制剂可通过GLP-1依赖和非依赖两种途径发挥肾脏保护作用，减轻肾损伤。

DPP-4抑制剂可以改善T2DM患者慢性足部溃疡的创面愈合，减少瘢痕形成，还可增加GLP-1水平以促进血管再生和伤口愈合。此外，与磺酰脲类药物相比，维格列汀治疗组患者视网膜病变发生率低。此类药物常见不良反应有咽炎、头痛、上呼吸道感染等，但其低血糖的发生率较磺酰脲类药物低。

SGLT-2主要分布在肾小管上皮细胞管腔侧，负责肾小管中90%的葡萄糖重吸收。SGLT-2抑制剂抑制葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的目的，这类药物可使HbA1c降低0.5%～1.0%。

目前国内常用的有卡格列净、达格列净、恩格列净和艾托格列净（捷诺妥）等。

近年来，针对SGLT-2抑制剂，研究人员进行了肾脏结局研究和/或心血管结局研究以验证其肾脏及心血管安全性和临床获益。研究结果显示，对T2DM合并具有蛋白尿的慢性肾脏病（CKD）[eGFR 30～90ml/（min·1.73m2）]患者，卡格列净使肾脏主要终点事件发生风险降低30%（P=0.00001），有效降低尿白蛋白达32%。

此外，即便在给予完善的标准治疗（包括但不限于肾素-血管紧张素系统抑制剂）的基础上， SGLT-2抑制剂仍对T2DM患者具有极其显著的肾脏保护作用。

临床研究数据证实，恩格列净较安慰剂组显著降低CVD死亡29%，降低全因死亡24%，降低心衰住院风险39%，降低全因住院风险19%。对于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），恩格列净显示出广泛的心血管获益，其中接受过冠状动脉旁路移植术患者，与安慰剂组相比，恩格列净可显著降低CVD死亡48%，降低全因死亡43%，降低心衰住院50%，降低新发或恶化肾病35%。

SGLT-2抑制剂的常见不良反应为泌尿生殖道感染、糖尿病酮症酸中毒等。

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。根据来源和结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素和预混胰岛素类似物。

胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的效能相似，但胰岛素类似物在低血糖发生风险方面优于人胰岛素。当肾功能下降，口服降糖药使用受限，并且血糖控制不佳时，建议尽早开始胰岛素治疗。

基础胰岛素起始剂量为0 . 1～0 . 3 U /（kg·d），超重/肥胖患者可从0.3U/（kg·d）起始。在超重/肥胖（体质指数≥25kg/m2）的T2DM患者中证实，与标准剂量相比，甘精胰岛素直接足量（0.3U/kg）起始方案不会增加低血糖发生风险，而且可缩短血糖达标时间、减少剂量调整次数，有利于血糖尽早达标。

另外，及時开始胰岛素治疗可以延缓糖尿病视网膜病变（DR）的进展。甘精胰岛素可延缓糖尿病患者糖尿病肾病和微量白蛋白尿的进展。胰岛素治疗老年T2DM患者，可明显降低血糖，减少并发症。