创伤患者急性创伤性凝血病的影响因素及治疗

吴玲玲 谢仁伟 魏祥坤 李丽群 盛伊兰 郑宝梅

根据调查显示，创伤引起的大出血是世界范围内死亡的主要原因[1]。这对医疗系统有着很大社会影响，且增加了财政负担。创伤后急性凝血病的发病率相当高，它被认为是影响患者预后的独立因素[2]。急性创伤性凝血病（acute traumatic coagulation， ATC）会显著增加失血量。它的存在与较高的死亡率和较高的输血需求紧密相关[3-4]。若能在早期了解认识ATC的高危风险因素，并在创伤后准确识别并做出及时处理，将会对患者的救治产生积极的作用。ATC的治疗通常是通过输注异基因血液制品来替代凝血的关键成分。目前的证据表明，冷沉淀和纤维蛋白原成分在创伤复苏中起着基础性作用。直到最近，冷沉淀还是最重要的心脏外科患者获得性低纤维蛋白原血症的唯一有效治疗方法[5]。目前，冷沉淀仍然是创伤患者补充纤维蛋白原的标准护理方法。因此，本研究主要是探究ATC的高危风险因素，以及冷沉淀联合输血在创伤患者ATC的治疗上的临床应用，为其早期预防和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年9月—2021年9月因严重急性创伤来福建医科大学附属泉州第一医院治疗的300例患者为此次研究对象，根据观察判断患者是否出现ATC将其分为非ATC组与ATC组，其中ATC 110例，非ATC组190例。两组之间一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。通过连续非概率抽样选择，ATC患者被连续随机分配到观察组（n=55）和对照组（n=55）。两组之间一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。该研究经医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：（1）患者从受到创伤到安排入院治疗时间不超过24 h。（2）创伤严重程度得分（injury severity score，ISS）超出16分[6]。（3）患者的一般资料完整。

排除标准：（1）有肝、肾、肺、心等重要器官功能紊乱或凝血功能异常的患者。（2）目前因某些疾病等因素正在使用免疫抑制剂的患者。（3）孕产妇或者处于哺乳期的患者。（4）既往有酗酒史的患者。

对于ATC的判定应符合其判定条件[5]：（1）凝血酶原时间（prothrombin time，PT）超过18 s.（2）部分活化凝血活酶时间（aqueous two-phase partitioning，APTT）超过60 s。（3）国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.6。整个研究过程都是保密的，且所有知情同意已从患者或其亲属处获取。

1.2 方法

对于ATC患者，当患者入院后，对于年龄超过18岁且根据临床证据和生命体征被认为需要输血的钝性多发伤患者，根据高级创伤生命支持方案开始诊断和治疗措施，并立即为患者输注悬浮红细胞。此外，对照组继续按照常规的诊疗措施进行治疗。观察组在对照组的常规治疗同时抽取血样并送往实验室检测纤维蛋白原水平。如果报告患者的FIB含量低于200 mg/dL，则给患者输注冷沉淀，并后期根据患者FIB具体含量进行补充。所有患者均需监测凝血功能，并根据具体状况及时输注红细胞悬液、血浆以及血小板等。

1.3 观察指标

比较非ATC组和ATC组患者的一般资料，损伤原因差异，血常规指标（血红蛋白和血小板含量）、ISS评分，急性生理与慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）、是否出现酸中毒（pH低于7.35）、低体温（体温低于35℃）或者碱缺失（≥6 mol/L） 现象及比例，是否出现严重颅脑损伤，格拉斯哥昏迷（glasgow coma scale，GCS）评分（≤6分）大小以及休克情况（≥1）差异。并将统计值P＜0.05的自变量进一步进行回归分析。对于ATC患者，对比记录观察组和对照组患者之间凝血功能及临床结局差异。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件来分析，两组之间的单因素分析和临床结局中的计数资料以n（%）表示，并采用χ2检验；而单因素分析中计量资料，凝血功能指标比较以及临床结局中的其他计量结果以（±s）表示，采用t检验，多因素分析采用二元Logistic回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性创伤患者ATC的单因素分析

300例创伤患者中，有110例出现ATC，非ATC组和ATC组患者的性别、年龄、损伤原因之间差异无统计学意义（P＞0.05）；非ATC组患者ISS评分，血红蛋白及血小板含量，APACHE Ⅱ评分明显优于ATC组，而且发生酸中毒，低体温，碱缺失，休克指数≥1，合并颅脑损伤以及GCS评分低于6的比例明显较ATC组患者低。见表1。

表1 急性创伤患者非ATC组与ATC组单因素分析

表1 （续）

表1 （续）

表1 （续）

2.2 急性创伤患者ATC多因素分析

对表2中两组间有显著差异的自变量采用二元Logistic回归分析，计数指标“有”赋值为1，“无”为0，对连续变量通过平均数确定最佳截断值，ISS评分、血红蛋白、血小板、APACHE II评分的最优截断值分别为32.62，108.04 g/L、15.96×109/L、14.86，赋值情况见表2。即血红蛋白，0 为≥ 108.04 g/L，1 为＜108.04 g/L ；血小板，0 为≥15.96×109/L，1 为＜ 15.96×109/L ；ISS 评分，0 为＜ 32.62分，1 为≥ 32.62分 ；APACHE Ⅱ评分，0 为＜ 14.86分，1 为≥14.86分。由表2可知，急性创伤患者低体温，酸中毒，GCS评分低于8，碱缺失以及合并颅脑损伤均是ATC的独立危险因素。

表2 急性创伤患者ATC多因素分析

2.3 不同治疗方式患者凝血功能差异

两组患者治疗前凝血功能未出现明显差异，治疗后均较治疗前明显好转，而观察组患者接受冷沉淀治疗后，凝血功能各指标明显优于单纯接受常规治疗的对照组患者。见表3。

表3 （续）

表3 不同治疗方式患者凝血功能差异（±s）

表3 不同治疗方式患者凝血功能差异（±s）

2.4 两组急性凝血病患者临床结局

接受冷沉淀治疗的患者在住院的最初24 h内所需的悬浮红细胞显著减少。此外，接受冷沉淀治疗组的死亡率和住院时间也较低。但他们术后出现感染、深静脉血栓、肺栓塞以及败血症病例数差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 （续）

表4 两组患者临床结局

3 讨论

ATC是由创伤和出血引起的，它是一种复杂的现象，涉及凝血因子、C蛋白、血小板和内皮功能障碍，但其生理病理学尚不清楚[7]。许多因素，如出血后凝血因子的丢失、液体疗法和输血导致的凝血因子浓度降低、低温和酸血症后凝血蛋白酶的功能障碍，最后，组织灌注不足和直接组织创伤被认为是导致这些功能障碍的原因[7]。若能及早了解创伤性凝血病的相关危险因素并做出妥善处理，将会大大改善创伤患者的临床结局。而本研究发现，急性创伤患者低体温、酸中毒、GCS评分＜6分、碱缺失≥6 mol/L、合并颅脑损伤以及较低的血小板含量均是ATC的独立危险因素。创伤患者出现体温过低会使其凝血功能发生异常，使血小板含量降低和功能抑制， 并使得纤维蛋白原发生溶解，血液更加黏稠，从而极大增加多种器官出现功能异常的概率，而使创伤患者体温恢复有利于抑制ATC的发生。而创伤患者酸中毒也时有发生，导致酸中毒的原因较多，如大量血液丢失导致患者休克后组织灌注不足等。酸中毒会抑制患者体内凝血因子的功能，促使FIB发生降解，患者不能正常凝血使得血液流失增加，严重者可直接导致患者死亡。因此针对创伤患者也需要关注其酸中毒情况并及时纠正。

ATC对于创伤患者危害较大，因此找到有效的临床治疗方式尤为重要，纤维蛋白原与出血紧密相关[8]，其在凝血过程中起着关键作用，因此维持足够数量的纤维蛋白原是获得性低纤维蛋白原血症患者获得满意止血效果的关键步骤。到目前为止，已经提出了3种替代纤维蛋白原的来源，包括纤维蛋白原浓缩物、新鲜冷冻血浆和冷沉淀。治疗无控制出血患者获得性低纤维蛋白原血症的潜在选择包括使用冷沉淀或纤维蛋白原替代疗法[9]。最近的研究表明，院前冷沉淀和纤维蛋白原给药也有助于对抗创伤诱导的凝血病。纤维蛋白原浓缩物缺乏VWF、因子VIII、因子XIII和纤维连接蛋白可能会降低其止血效果，尤其是在体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和左心室辅助装置患者体外循环持续时间较长的情况下，且纤维蛋白原浓缩物成本更高。冷沉淀中含有丰富的纤维蛋白原和凝血因子，其疗效被认为主要是由于纠正了低纤维蛋白原水平，后者被证明与创伤患者较高的死亡率相关。纤维蛋白原缺乏通常是严重创伤患者的初始异常。当比较纤溶表型时，46%的患者出现纤溶性关闭。这与死亡率增加有关[4]。而冷沉淀的输入能为患者提供丰富的纤维蛋白原和凝血因子。有研究提出，FIB能明显提高ATC患者的凝血功能，增加ATC患者存活率，且可以减少患者在重症监护室的治疗时间[10]。及时将冷沉淀纳入伴有低纤维蛋白原血症的出血患者的输血方案，可以减轻与输血相关的不良事件，并改善患者预后[11]。有研究显示，需要接受输血的穿透性创伤患者早期接受冷沉淀治疗后死亡率较未接受冷沉淀治疗的患者低，但院内并发症的发生并未出现显著差异[12]。本研究发现，需要输血的多发性创伤患者接受冷沉淀与只输入红细胞的对照组相比，治疗后凝血功能恢复更好，在最初24 h内接受输血和静脉输液的比率、患者死亡率和住院时间显著降低。此外，这些患者感染并发症、败血症、深静脉血栓、肺栓塞的发生率与对照组并无明显差异。在本研究中，输注冷沉淀组的患者住院时间明显短于对照组。这与其他一些研究的结果类似，即人纤维蛋白原的补充可以减少ATC患者的住院时间及费用[13-14]。这项研究中，接受冷沉淀治疗的患者和对照组相比死亡率显著降低（大约为其1/3）。也有研究指出，早期冷沉淀给药对需要输血的穿透性与钝性创伤患者对死亡率影响并不一致[12]，且关于输注冷沉淀和其他血液制品对创伤患者不同结局的影响，各种研究仍然存在重大矛盾。这些差异可能是由不同中心的研究类型、研究人群和不同治疗方案的差异造成的。需要在这方面进行系统的回顾和荟萃分析进一步得出可靠结论。

综上所述，急性创伤患者低体温、酸中毒、GCS评分＜6分、碱缺失≥6 mol/L以及合并颅脑损伤均是ATC的独立危险因素，冷沉淀联合输血治疗ATC疗效显著。但需要进一步进行系统的回顾和荟萃分析得出可靠结论，以便于临床推广使用。