木瓜壳寡糖复合营养素对膝骨关节炎的干预研究

刘志英，翟俊霞，白伟侠，邸海灵，俞 丹，黄晓丹，薛苏娟，雷 敏

(1. 河北医科大学第三医院，河北 石家庄 050051；2. 河北省医学情报研究所，河北 石家庄 050021)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是由多因素导致的，以关节软骨破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生等为病理特征的一种严重影响中老年人生活质量的慢性退行性疾病。KOA在骨关节疾病中有很高的发病率，据统计，我国1995—2017年的KOA患病率高达18%[1]，中老年人群中症状性KOA患病率为8.1%[2]，而因KOA导致的全膝关节置换年度总费用高达129.48亿元[3]。KOA的发生发展过程较为复杂，多因素共同参与关节组织结构以及功能的异常改变。临床上针对早中期的KOA患者，常采用药物治疗或关节腔内注射玻璃酸钠，药物治疗常伴有胃肠道和心血管不良事件等严重的不良反应[4]。《中国骨关节炎诊疗指南(2021年版)》[5]中推荐将关节腔注射玻璃酸钠用于治疗骨关节炎，其可短期缓解疼痛并改善关节功能，但在软骨保护、延缓疾病进程方面尚存争议。近年来，疗效安全、靶点确切的营养素受到了诸多重视。已有研究发现，木瓜、壳寡糖在控制骨关节炎的发生发展方面发挥了重要作用[6-7]。本研究观察了木瓜壳寡糖复合营养素对KOA的干预作用，从而为探究出一种改善KOA的新方法提供依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①年龄50～75岁；②符合中华医学会骨科学分会《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[8]中关于KOA的诊断标准；③Kellgren-Lawrence分级为Ⅱ和Ⅲ级；④所有研究对象及家属自愿参加本研究，并签署书面知情同意书。

1.2排除标准 ①合并其他可能影响膝骨关节的疾病者；②近2年有膝关节的重大创伤者；③因该病近3个月接受过其他治疗者；④对试验品过敏者；⑤有精神疾病或智力障碍者；⑥服用止痛药者；⑦有严重心、肺、肝、肾、胃肠道、中枢神经系统疾病及骨质疏松、恶性肿瘤、全身性感染或处于传染性疾病治疗期者；⑧入选前3个月内曾经参加过其他试验者。

1.3一般资料 选取2020年5月—2021年12月于河北医科大学第三医院门诊就诊的KOA患者95例，采用随机数字表法分成对照组与试验组，随访过程中，试验组脱落1例，最终对照组46例、试验组48例完成研究。2组患者年龄、性别构成比、体质指数(BMI)、Kellgren-Lawrence分级和双膝关节滑膜厚度、滑膜积液量及滑膜血流比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。本研究已获得河北医科大学第三医院伦理委员会批准(W2020-023-1)。

表1 2组膝骨关节炎患者基线资料比较

1.4干预方法 对照组给予双膝关节腔内注射玻璃酸钠注射液(山东博士伦福瑞达制药有限公司,国药准字F20020001，每支2 mL含20 mg玻璃酸钠)，每次1 支，每周1 次，连续5 周；试验组服用木瓜壳寡糖复合营养素(吉林省九圣源生物科技有限公司,许可证号：SC10622010851290)，主要成分包括木瓜粉、壳寡糖、人参、桃仁、紫苏子、山药、益智仁、黄精、桑葚、茯苓、甘草、葡萄籽、牛骨胶原蛋白肽、DHA藻油、透明质酸钠、多种维生素、矿物质，每袋13 g，每次1袋，每日2次，连服15周。

1.5观察指标 于干预前及干预第5 周、第10 周、第15周对患者进行Lequesne指数评分、膝骨关节B超检查。Lequesne指数评分为膝关节休息痛、膝关节运动痛、膝关节压痛、膝关节肿胀、晨僵及行走能力6 项评分之和。膝骨关节B超检查时嘱患者仰卧位，膝关节轻度屈曲(30°～45°)，观察患者髌上囊滑膜厚度、滑膜积液量及滑膜血流，记录髌上囊滑膜积液量、滑膜厚度最厚处值及该部位的滑膜血流情况。

2 结 果

2.12组患者Lequesne指数评分比较 2组患者不同时间Lequesne指数评分比较差异有统计学意义(P<0.05)；试验组干预第10周、第15周Lequesne指数评分均明显低于同期对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组膝骨关节炎患者Lequesne指数评分比较分)

2.22组患者膝骨关节滑膜厚度比较 2组患者不同时间左、右膝骨关节滑膜厚度比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；试验组干预第10周、15周右膝骨关节滑膜厚度均明显小于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组膝骨关节炎患者左、右膝骨关节滑膜厚度比较

2.32组患者膝骨关节滑膜积液量比较 2组患者不同时间左、右膝骨关节滑膜积液量比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；试验组干预第5周、第10周、第15周右膝骨关节滑膜积液量均明显少于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组膝骨关节炎患者左、右膝骨关节滑膜积液量比较

2.42组患者膝骨关节滑膜血流比较 2组患者不同时间膝骨关节滑膜血流比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；试验组干预第5周、第10周、第15周膝骨关节滑膜血流与同期对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表5 2组膝骨关节炎患者双膝骨关节滑膜血流比较 膝

3 讨 论

骨关节炎最常累及的部位为膝骨关节，KOA患者常存在生活质量差、疾病负担重等问题。调查显示，65周岁以上人群的KOA患病率高达50%，随着人口老龄化的加剧，KOA患病率或将不断攀升[9]。有调查研究数据显示，北京市 KOA 患者疾病医疗直接费用为(8 858±5 120)元，患者年均就诊次数高达(11.8±4.1)次[10]。KOA患者在疾病后期的临床干预主要是缓解疼痛的药物治疗以及关节置换手术治疗[5]。对乙酰氨基酚是治疗骨关节炎的一线止痛药，但其存在安全性问题[4]。膝骨关节置换术的死亡调整终身风险较高，50周岁人群中女性高达10.8%，男性达8.1%[11]。玻璃酸钠治疗KOA的疗效存在一定差异性[12]，因此亟需一种安全有效的新方法来干预KOA。营养素作为食物的组成部分，有着作用广泛、安全且有益健康的特性。本研究所采用的木瓜壳寡糖复合营养素包含多种已被研究证实、对KOA及骨关节炎具有改善作用的营养素。如木瓜可能通过控制炎症，调控关节软骨的代谢、生长以及修复，抑制细胞凋亡和抗氧化应激等机制来控制KOA的发生发展[7]。壳寡糖能有效抑制软骨细胞凋亡，可用于防治骨关节炎[6]。人参提取物人参皂苷Rg1可以抑制炎症反应，减轻关节软骨损伤，对骨关节炎具有潜在治疗价值[13]。桃仁中的有效成分可通过抗炎，调控细胞增殖、凋亡及应激反应来发挥治疗KOA的作用[14]。

本研究中采用的效果评价指标包括Lequesne指数评分以及膝骨关节B超检查。Lequesne指数评分在评估KOA患者的病情程度和功能状态方面是使用最广泛的工具之一，该评分系统具有良好的可靠性和有效性[15]。本研究结果显示，口服木瓜壳寡糖复合营养素与关节腔内注射玻璃酸钠均可使患者Lequesne指数评分显著降低，且口服木瓜壳寡糖复合营养素患者干预第10周和第15周的Lequesne指数评分明显低于关节腔注射玻璃酸钠者，可能与木瓜壳寡糖复合营养素的营养素协同效应有关。提示口服木瓜壳寡糖复合营养素与关节腔内注射玻璃酸钠均能有效改善KOA患者膝骨关节疼痛、肿胀及功能，且口服木瓜壳寡糖复合营养素效果优于关节腔内注射玻璃酸钠。

超声可高敏识别骨赘和滑膜炎，因此超声检查对关节炎的早期诊断、小关节评估及骨关节炎相关滑膜炎的评价有重要参考意义[5]。Siebuhr等[16]发现，患骨关节炎大鼠的滑膜厚度会增加，同时其滑膜关节的疼痛增加并发生变性。Gaigneux等[17]证实，滑膜厚度明显降低后，滑膜炎患者的比例也随之下降。有研究显示，患有髋关节疼痛的成人，关节积液异常的发生率相对较高，关节积液与临床体征有关[18]。滑液的主要成分是透明质酸，它负责关节润滑，形成防止磨损的保护层，而患骨关节炎的关节中滑液的浓度和分子量均降低[19]。本研究结果发现，口服木瓜壳寡糖复合营养素与关节腔内注射玻璃酸钠均可使KOA患者膝骨关节滑膜厚度、滑膜积液量显著减少；口服木瓜壳寡糖复合营养素者左膝滑膜厚度、滑膜积液量改善程度均不弱于关节腔内注射玻璃酸钠者，右膝关节滑膜厚度、滑膜积液量改善程度明显优于关节腔内注射玻璃酸钠者，这可能与患者的用腿习惯有关，需进一步深入研究观察；此外，口服木瓜壳寡糖复合营养素与关节腔内注射玻璃酸钠改善滑膜血流的情况均与干预时间显著相关，两者均可随时间变化显著改善患者膝骨关节滑膜血流情况，口服木瓜壳寡糖复合营养素者的膝骨关节滑膜血流改善情况不弱于关节腔内注射玻璃酸钠者。提示口服木瓜壳寡糖复合营养素与关节腔内注射玻璃酸钠均可显著减少膝骨关节滑膜厚度和滑膜积液量，改善关节滑膜血流，且口服木瓜壳寡糖复合营养素的干预效果不弱于关节腔内注射玻璃酸钠。

综上所述，口服木瓜壳寡糖复合营养素与关节腔注射玻璃酸钠均可显著降低KOA患者的Lequesne指数评分，改善患者膝骨关节疼痛、肿胀及功能，减少患者膝骨关节的滑膜厚度、滑膜积液量，改善滑膜血流，且木瓜壳寡糖复合营养素的作用更佳，尤其对右膝关节作用明显，可以作为一种新的干预手段。需要指出的是，本研究虽依据随机化、对照、均衡的设计原则，但病例来源仅局限于本院门诊，且受随访时间限制，样本量不够充分；在试验开始前未对患者的用腿习惯进行调查；同时由于试验组患者膝骨关节液极少，不足以进行检测分析，未能明确木瓜壳寡糖复合营养素干预KOA过程中与之相关的作用机制，以上均需进行研究以补充和修正目前的研究结果。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突