中医药治疗脑卒中后认知功能障碍的研究进展

崔一之，赵佳琪，董旭，王东岩✉

（1. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2. 黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨 150001）

脑卒中，又称“中风”“仆击”“偏枯”，始见于《黄帝内经》，是以猝然昏扑，不省人事，半身不遂，口眼歪斜，言语不利为主症的病证［1］。中国古医籍中并没有直接阐述“认知功能障碍”这一病名，根据其主要临床表现，可将其归属“文痴”“呆病”等范畴。《千金》云：“岐伯所谓大法有四，一曰偏枯……三曰风懿，奄勿不知人”。

随着我国人口老龄化进程加快，脑卒中发病率呈增长趋势，具有致残率高、病死率高、复发率高等特点［2］，是全球范围内造成死亡的第二大病因［3］，作为其并发症之一的脑卒中后认知功能障碍是一种以记忆力、注意力、思维、执行功能障碍等为特征的临床综合征［4］。有研究表明脑卒中后3 个月内认知功能障碍的发病率超过50%［5］。现将近年来有关中医药治疗脑卒中后认知功能障碍的研究进行综述，为今后研究提出新思路。

1 病因病机

不同医家对此病有着不同见解。《景岳全书》首见专论“痴呆”，认为病位在心及肝胆。《素问》曰：“血并于下，气并于上，乱而喜忘。”《石室秘录》云：“痰势最盛，呆气最深”，认为痰致呆病。《血证论》曰：“又凡心有瘀血，亦令健忘”，指出瘀血为其另一重要病因病机。

现代学者对本病的病因病机进行了补充及修正。黄立武等［6］认为呆病与肝关系密切，肝血虚、脑失养是本病主要的病因病机。时晶等［7］分析痰浊是本病的症状表现，是影响认知功能状态的一个重要因素。李欧等［8］认为血海受损，脑脉瘀滞，轻者神机受损，重者脑海不用。SUN 等从西医学角度研究发现［9］，多年的高血压病史能引起脑白质疏松，进而影响其神经纤维束的传导通路，最终引起脑白质病变，这是脑卒中后认知功能障碍的另一重要病因。

2 临床研究

2.1 针刺疗法

毫针针刺作为非药物治疗手段，在现代临床中应用范围广泛［10］，内、外、妇、儿各科均有涉及，是临床中常见的治疗方法。针刺治疗本病究其病因，施以证治，病位在脑，涉五脏。辨经选穴中常以调神、益智为主要治法，以督脉、足少阳、足少阴经选穴为主。张园园等［11］选取膻中、气海、血海、足三里穴，采用三焦针法以“益气调血、扶本培元”为治法，调补元神，改善认知。国医大师孙申田教授［12］在脑卒中后康复治疗中以头针为首选，其理论基础符合解剖学中头上体表投射区域对应认知功能相关的额叶皮质及中脑皮质代表区，通过手法操作达到一定的刺激量，以改善患者认知功能。杨帆等［13］以“从督论治”长留针为基础，选取百会穴留针产生恒定的刺激量，使效达病所。张任等［14］采用单纯西药组与针药结合组相比较，使用蒙特利尔认知量表、生活自理能力表等评价醒脑开窍针法，结果显示联合针刺治疗患者的总有效率优于单用西药组。

2.2 艾灸疗法

灸，灼也。《针灸大成》载：“药之不及，针之不到，必须灸之。”灸法属于温热疗法，点燃艾绒后在人体腧穴部位进行施术，其价格低廉、可操作性强，具有温经散寒、扶阳固脱、消瘀散结、防病保健等功效。灸法治病，古人常选择直接灸于穴位，推崇化脓灸以强身保健，现代灸法多采用悬起灸与隔物灸，在理化双重作用下激发经气循行达到治疗作用的中医传统外治疗法［15］。王岩等［16］采用艾灸督脉配合心俞穴治疗脑卒中后轻度认知障碍，结果患者的MMSE 及SDSVD 量表评分均有改善。赵薇等［17］认为益阳灸可行气温阳，配合五音疗法能调达经络以放松身心。

2.3 内服中药疗法

中药及其有效成分能对血管性认知功能障碍患者脑神经起到保护作用，如芹菜籽提取物丁苯酞、葛根素，杜仲与刺蒺藜等均有营养脑神经的功效［18-19］。凌佳等［20］发现银杏叶、人参、石菖蒲、川芎、淫羊藿、红景天、丹参等有效成分及提取物如EGb761、人参皂苷Rg1 与Rd、川芎嗪等在防治VCI 及延缓VD 的发生中均有效果，可为防治VCI 开创新的治疗方向。临床中，常采用中西医结合疗法治疗脑卒中后认知功能障碍。高永涛［21］采用西药联合地黄饮子治疗脑卒中后肾虚痰瘀型痴呆患者，其HDS-R、MMSE、ADAS等指数均有不同程度改善。黄平林等［22］观察加味八珍汤联合奥拉西坦胶囊对改善脑卒中后认知功能障碍患者的临床疗效情况，发现其临床总有效率达95%。通过检索近年来文献发现，选择养血清脑颗粒联合盐酸多奈哌齐或奥拉西坦胶囊中西医相结合的方法来治疗脑卒中后认知功能障碍较多［23-25］。

2.4 推拿疗法

推拿是中国传统康复手段之一。《万寿仙书》云：“按摩法能疏通毛窍，运旋荣卫”，推拿以循经络、按穴位，通过经络传导调节全身血脉，增强正气［26］。易艳兰等［27］先指按揉印堂、神庭、攒竹等穴，结合分推前额，指击头部，使脑络通畅、神机得用以改善认知功能。孙莉等［28］采用每日按摩1 次，15 min/次，治疗3 个疗程后可改善患者脑血流状况，延缓痴呆进程。周晶等［29］通过手部按摩治疗中度痴呆病人激越行为，结果手法干预后在短期内降低了整体激越行为的发作频率。王健等［30］基于中医神明理论以点按或揉或一指禅推的方式按摩百会、神门、太溪穴的同时联合康复训练，这一非侵入性中西医结合康复治疗方法可改善患者认知功能的同时提升日常生活能力。龙凌［31］采用头枕部推拿手法改善患者头部血液循环、促进脑细胞功能恢复、提高睡眠质量，从而改善患者脑梗死后轻度认知功能障碍症状。

2.5 耳穴疗法

《灵枢·口问篇》中提到：“耳者宗脉之所聚也”。耳穴疗法亦是中医特色传统疗法，使用王不留行籽、菜籽等，通过加减配穴对耳部穴位进行挤压、按摩以刺激相应耳廓区域，激活迷走神经，以调节身体各项机能。“生物全息理论”［32］认为耳穴是通过调节神经、内分泌及体液产生治疗作用。徐光镇等［33］选择耳部皮质下、颞、额、心、肾等穴位配合耳穴按摩改善患者认知功能，是一种经济有效的外治疗法。王澍欣等［34］认为耳穴与脏腑有着对应关系，VCIND 的发生与脑、肾、心、肝有关，治疗非痴呆型血管认知功能障的耳穴选取皮质下、心、肾、肝、耳中5穴，配合靳三针治疗非痴呆型血管认知功能障碍的患者安全有效，无明显不良反应。张雪朝等［35］通过现代研究发现针刺耳穴可以改善病鼠记忆功能。王建渝［36］认为耳部穴位均由双重脑神经支配，能抑制细胞凋亡，可在一定程度缓解卒中后认知障碍。

3 机制探讨

3.1 抑制Aβ沉积及Tau蛋白异常磷酸化

研究表明，远志皂苷可通过调控AMPK/mTOR/ULK1 通路，增加Beclin-1 及LC3-Ⅱ/Ⅰ蛋白水平激活自噬，保护SH-SY5Y 细胞免受Aβ 积聚物诱导的神经毒性，逆转神经元凋亡［37］。张春霞等［38］研究发现，石菖蒲活性部位中β-细辛醚能有效改善APPswe/PS1dE9 双转基因痴呆小鼠学习记忆障碍，其作用机制可能通过抑制APP 的过量表达或促进APP 分解排泄，减少Aβ 的生成，从而减轻Aβ 对神经元和神经突触超微结构的毒性损坏，起到保护和修复突触结构的作用。朱才丰等［39］研究通督调神灸对MCI 大鼠行为学、海马Aβ的影响，结果大鼠脑内PS-1 mRNA、BACE-1mRNA表达水平降低，阻断产生Aβ，降低血清IL-6 水平，达到治疗MCI 的目的。王瑞瑞等［40］研究发现，中药单品和汤剂对PSCI 具有多角度、多层面、多机制的修复作用，既可以清除Aβ，对海马区进行修复和保护，又可以抑制海马区Tau蛋白及磷酸化水平［41］，改善AD 大鼠认知功能，抑制海马区神经细胞凋亡和改善海马结构，清除自由基［42］，且发现氧化应激损伤与认知功能损害密切相关。刘佳雨等［43］发现，丰富环境可能通过增强卒中对侧海马、前额叶脑区中CREB 的磷酸化程度，改善乙酰化内稳态失衡，增加mGluR2 mRNA 转录和蛋白表达，最终改善认知功能。

3.2 抑制炎性细胞因子表达

王渊等［44］研究发现，“嗅三针”能抑制IL-6、IL-1β 等细胞因子的释放，减轻炎症反应的泛化和持续，降低MG 激活引发的炎症反应，提高小鼠学习能力。高梦菲等［45］发现益肾健脑汤联合针刺治疗能下调血清miR-27-3p、miR-409-3p 表达，进而抑制小胶质细胞活化和炎症细胞因子表达，防止疾病进一步发展。黄源锐等［46］研究发现，镇肝熄风汤加味能有效调节机体在应激环境刺激下的反应状态，有效促进脑组织血流循环，对脑组织缺氧状态起到拮抗作用，缓解机体局部炎性细胞因子高水平表达，抑制局部活化的炎症级联反应，继而改善脑组织炎性损害，修复细胞神经功能，减轻认知功能障碍。

3.3 调节中枢胆碱能系统

脑卒中后患者中枢胆碱能系统受损，ChAT活性降低，AchE活性增高，导致ACh减少，从而导致PSCI。研究发现，远志皂苷可以显著降低AChE 活性，增加ChAT 活性，升高海马和额叶皮层中ACh 水平，具有调节胆碱能活性的作用［47］。王鑫［48］认为淫羊蕾苷可以改善卒中后认知障碍小鼠的认知功能，使环路中相应脑区中p-CREB 蛋白降低，提高中枢胆碱能神经环路中乙酰胆碱和胆碱乙酰基转移酶水平，改善失衡的组蛋白乙酰化内稳态。周黎等［49］发现，加味涤痰汤可通过增加模型大鼠皮质Ach 含量，降低皮质Glu 含量，以及提高模型大鼠海马组织NGFβ、BDNF 含量，改善血管性轻度认知功能障碍大鼠的学习记忆能力。

3.4 平衡氧化应激反应

氧化应激是神经退行性疾病过程中的主要介质，过度氧化应激可损伤血管内皮功能，导致血管性认知障碍［50］。龙建庭等［51］观察发现，脑卒中发病3 个月后认知功能恶化患者血清氧化损伤标志物8-OhdG、3-NT、8-iso-PGF2α 表达高，抗氧化酶T-SOD 活性表达低，发现脑组织氧化损伤程度与认知功能下降的程度和速度密切相关，氧化损伤标志物表达高的患者，更有可能向痴呆转化。丹参中提取的二萜醌类化合物丹参酮ⅡA 磺酸钠，可提高总抗氧化能力，增加超氧化物歧化酶水平，抑制促氧化产物含量，减轻神经功能损伤，可能通过抗氧化应激减轻卒中后认知功能损伤［52］。有研究表明，“嗅三针”能提高大脑皮层超氧化物歧化酶（SOD）活性，同时还降低了丙二醛（MDA）含量，发挥抗氧化作用，保护脑组织［53］。

3.5 抑制神经元细胞凋亡

唐强等［54］采用针康法上调脑缺血后缺血半暗区XIAP 蛋白表达，抑制CASPASE-9 活化，降低线粒体途径介导的细胞凋亡，从而改善神经功能缺损症状。王逸如等［55］发现，清心开窍方的有效成分能不同程度地改善AD大鼠的学习记忆能力，其机制可能与降低海马区Bax、Caspase-3 及βAPP 表达，提高Bcl-2 表达，抑制AD大鼠海马区内细胞凋亡有关。张松江等［56］通过电针刺激“百会”“风府”和双侧“肾俞”穴调节Bcl-2、Bax 和Caspase-3，实现其对神经元凋亡的拮抗作用，从而对AD 模型小鼠神经元起到保护效应，改善小鼠学习记忆功能。LIU 等［57］研究电针“神庭”“百会”穴能通过调节多种信号通路抑制脑卒中后细胞凋亡，结果电针能抑制JNK 和p38 的激活，增强ERK1/2 的激活，上调Bcl-2/Bax 比值，以改善脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能。

4 思考与展望

脑卒中后认知功能障碍是脑卒中后常见并发症，其治疗是一个繁琐的过程。西医常选择营养脑神经及改善微循环药物，但尚不能得到满意疗效，具有一定的局限性。通过上述临床和实验研究表明，中医药在防治脑卒中后认知功能障碍等方面有较大优势，具有安全性高，副作用小，患者接受性强等特点，尤其在改善症状、缓解病情、延缓病程、提高预后等诸多方面效果显著。然而，目前研究普遍存在一定的问题：①各学者医家采用中药治疗此病方法众多，尚缺乏统一辨证论治原则与规范化评价标准，疗效评价多依靠各式量表的主观评定，缺乏客观指标与长期随访，结果缺乏可靠性与严谨性；②以针灸为主的治疗中多以穴方为主，关于手法操作或腧穴特异性的研究较少，可重复性较差；③关于动物实验中的机制研究虽取得一定进展，但具体作用机制目前尚不明确。因此，今后的研究中应在明确认知功能障碍机制的基础上，制定出客观统一的疗效评判标准，完善中医临床重复性差的不足，筛选出公认的辨证施治原则与选方选穴方法，充分发挥中医药治疗脑卒中后认知功能障碍的特色优势，以提高治疗效果。